托法替布治疗斑秃的短期疗效与安全性

王祖艳, 轩俊丽, 王哲新

开封市人民医院,河南 开封 475000

斑秃(alopecia areata,AA)是一种常见慢性器官特异性自身免疫性毛发脱失性皮肤病,典型皮损呈局灶性圆形、类圆形脱发斑,可累及头发、眉毛、睫毛、胡须、腋毛等[1]。发病机制不详,多数观点认为AA属1型炎症性疾病,即病毒感染等触发事件打破毛囊免疫豁免机制后致毛囊自身抗原暴露于自身反应性细胞毒性CD8+NKG2D+T细胞,进而诱发自身免疫反应、毛囊损伤、毛发脱失;但亦有观点认为,2型炎症及Th17相关炎症介质亦参与发病[2-3]。传统AA治疗包括糖皮质激素(简称“激素”)、米诺地尔、接触性免疫疗法、免疫抑制剂(甲氨蝶呤、环孢素)等[3]。激素是AA治疗主流用药,其皮损内注射被部分学者视为成年AA的一线治疗[4],外用疗效确切且仅次于皮损内注射,系统应用则为急性进展期AA最常用给药方法[5-6]。但激素长期外用可致毛细血管扩张等,长期系统应用可致肥胖、血压/血糖波动、下丘脑—垂体肾上腺素轴抑制等不良反应[7-8]。5%米诺地尔外用治疗斑片型AA有效,但其单用治疗泛发性AA不足以实现完全性毛发再生,故常需与其他治疗(如激素)联用[9]。为避免激素等药物产生较高的不良反应,Janus激酶抑制剂(Janus kinase inhibitors,JAKi)、生物制剂、富血小板血浆等新型治疗手段被尝试用于AA治疗[3]。托法替布是一种JAK1/3抑制剂,已获批用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎及溃疡性结肠炎等,国外已有部分研究提示其治疗AA有效[10-11],但国内相关报道相对较少。本研究旨在进一步了解托法替布治疗斑秃的临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020年1月至2022年12月开封市人民医院经治斑秃患者80例,其中男47例,女33例;年龄18～47岁,平均(31.66±4.14)岁;病程1～42个月,中位病程为7个月。临床分型:斑片型61例(≤3片44例,>3片17例)、网状型8例、弥漫型5例、全秃6例;脱发面积:<25%者47例,25%～49%者19例,50%～74%者7例,75%～100%者7例;拉发试验结果:阳性58例,阴性22例;有AA家族史7例。纳入标准:①符合《中国斑秃诊疗指南(2019)》所述AA诊断标准[12];②病历资料完整;③患者了解本研究并签署知情同意书。排除标准:①近1月内给予系统或局部药物治疗AA者;②对托法替布等药物过敏者;③合并乙肝、丙肝、肺结核等感染性疾病者;④肝肾功能不全者;⑤合并血液系统疾病者;⑥合并内脏实体肿瘤者;⑦合并系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、桥本甲状腺炎等自身免疫性疾病者;⑧合并焦虑症、抑郁症等精神类疾病者。本研究得到开封市人民医院医学伦理委员会的批准(批件号2024-LW-001)。

采用抽签法(即自研究开始日起,将所有纳入病例依次排序,序号为奇数者归入对照组,序号为偶数者归入观察组),将所有患者分为观察组(40例)与对照组(40例)。观察组中男22例,女18例,年龄18～45岁,病程1～42个月;对照组中男25例,女15例,年龄19～47岁,病程1～39个月。两组性别、年龄、病程、临床分型、脱发面积、拉发试验结果等一般资料间差异均无统计学意义(均P>0.05,表1)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组:给予醋酸泼尼松片每天早上0.3 mg/kg口服(天津力生制药股份有限公司;国药准字H12020123)、米诺地尔酊每天2次外用(规格:5%,60 mL:3 g;浙江万晟药业有限公司;国药准字H20010714)。观察组:给予枸橼酸托法替布片每天早上5 mg口服(南京正大天晴制药有限公司;国药准字H20193281)、米诺地尔酊每天2次外用。两组均连续治疗8周。

1.2.2 临床疗效观察 采用佳能EOS90D单反相机,分别于治疗前、治疗4周及治疗8周时拍摄皮损照片,拍摄环境需光线充足,皮损局部放置标尺。于治疗前、后均行拉发试验。通过对比治疗前、后皮损照片对比了解毛发新生情况及新生毛发的密度、粗细、色泽等,结合拉发试验结果判定临床疗效,判断标准[13]如下:痊愈:全部毛发新生且密度、粗细、色泽正常,拉发试验阴性;显效:毛发新生≥70%且密度、粗细、色泽接近正常,拉发试验阴性;有效:毛发(包括毳毛及白发)新生≥30%,拉发试验阴性;无效:毛发新生<30%,或继续脱发,或拉发试验阳性。痊愈率=痊愈例数/总例数×100%。

1.2.3 不良反应观察 记录两组治疗期间头皮接触性皮炎、轻度头痛、口角单纯疱疹等发生情况;每2周复查1次肝肾功能,以评估药物耐受性。不良事件症状轻微者及时给予对症处理,症状严重者及时停药。

1.3 统计学处理

采用SPSS 26.0对所有数据进行统计学分析。两组年龄采用均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验;病程采用中位数表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验;两组性别可比性、疗效、不良反应发生率及观察组亚组疗效的比较等采用卡方检验,当1≤n<5时,采用Bonferonni连续校正法,P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比

治疗4周,两组痊愈率、显效率及有效率间差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗8周后,观察组痊愈率高于对照组(P=0.014)。两组治疗前后典型临床图片见图1。

图1 两组患者典型临床图片Figure 1 Typical clinical pictures in the two groups.

2.2 观察组各亚组痊愈率比较

治疗8周后,比较不同性别、病程、临床分型、脱发面积、拉发试验结果及有无家族史的斑秃患者的痊愈率,结果显示,不同性别、临床分型、脱发面积及有无AA家族史患者间痊愈率的差异均无统计学意义(均P>0.05);病程≤7月者痊愈率高于病程>7月者(P=0.001);拉发试验阳性者痊愈率高于拉发试验阴性者(P=0.009,表3)。

表3 治疗8周后观察组各亚组痊愈率比较 [例(%)]Table 3 Comparison of the clinical efficacy among the subgroups in the observational group after 8-week treatment [Case(%)]

2.3 两组不良事件发生率比较

两组均有患者分别发生头皮接触性皮炎、轻度头痛、肝酶升高及口角单纯疱疹,但两组各不良事件发生率间差异均无统计学意义(均P>0.05,表4)。两组不良事件均呈一过性,给予对症处理后均可缓解,无脱落病例。

表4 两组不良事件发生率对比 [例(%)]Table 4 Comparison of the adverse events between the two groups [Case(%)]

3 讨论

基于AA自身免疫相关毛囊微炎症反应,国内外传统AA治疗均将激素(内服、外用、皮损内注射)视为AA治疗的主流用药[12, 14],故本研究将泼尼松口服作为对照。激素治疗AA疗效虽确切,但也有一定缺点与不足,如长期系统应用可影响患者血糖、血压、骨质密度,长期外用可致局部毛细血管扩张、继发毛囊炎、皮肤萎缩纹等,使得“激素恐惧”成为相对普遍的社会现象,故而寻求激素备选用药相对迫切[15]。

C3H/HeJ鼠皮肤移植模型研究发现多种JAK-STAT依赖性细胞因子(如:IFN-γ、IL-15等)在AA发生中作用关键[16-17]。Torre-Gomar等[18]亦发现 AA发病机制可见Th2型炎症的白介素表达改变、特应性相关蛋白基因突变、IgE介导的免疫应答及经JAK信号通路调控细胞因子(IL-2、IL-15、IFN-γ等)的表达上调。故可认为JAK-STAT信号通路为参与AA发生的重要信号通路之一。人类JAKs共有4个成员(即JAK1、JAK2、JAK3及TYK2),每个成员均关联相应细胞因子受体,当配体与相应细胞因子受体结合后,JAKs可磷酸化STATs,而后磷酸化STATs可转运至胞核并结合于特定DNA序列、调控基因转录[19]。JAKi可通过干扰T细胞介导炎症反应信号通路中多种细胞因子的表达从而发挥治疗作用,已被尝试用于治疗多种炎症性及血液系统疾病,亦有望成为AA治疗备选[16, 20-21]。

Jabbari等[10]采用托法替布(5 mg/次,每日2次)治疗12例中重度AA,治疗无应答者增加用量(10 mg/次,每日2次),8例可见≥50%毛发再生,3例可见<50%毛发再生,1例未见毛发再生。Kennedy等[11]给予66例重度AA、全秃及普秃患者托法替布(5 mg/次,每日2次)治疗3个月,64%可见毛发再生,32%可见SALT评分改善≥50%;AA比全秃及普秃应答率更高;病程更短、治疗前头皮活检示毛球周炎症浸润与SALT评分改善相关;停药8.5周可见复发。Kibbie等[22]给予11例8～18岁儿童AA口服托法替布,结果8例(72.7%)可见毛发再生。本研究发现,治疗8周后,观察组痊愈率高于对照组(P<0.05),提示托法替布治疗AA短期疗效优于泼尼松,此外,病程≤7月者痊愈率高于病程>7月者(P<0.05),拉发试验阳性者痊愈率高于拉发试验阴性者(P<0.05),与既往研究一致;但不同性别、临床分型、脱发面积及AA家族史患者间痊愈率无统计学差异(P均>0.05),与既往研究存在偏差,原因可能与所纳入病例数量、病情轻重、病程长短、疗程较短及随访时间较短等因素相关。

托法替布已被证实在成年人(5～10 mg/次,每日2次)、青少年(5 mg/次,每日2次)、青春期前(5 mg/次,每日1次或2次)及≤5岁(1.5～5 mg/次,每日1次)人群AA中均可见积极结果,且副作用最小,但停药后可见复发,故而或需维持治疗[3]。一项Meta分析共纳入来自30项研究的289例接受JAKi治疗AA患者,72.4%可见应答,45.7%应答良好,21.4%部分应答;毛发开始再生的平均时间为2.2±6.7个月,毛发完全再生的平均时间为6.7±2.2个月;37例可见复发,复发时间为停药2.7个月后[23]。另一项系统回顾及Meta分析共纳入12项研究中的346例患者,其中288例口服托法替布、58例口服鲁索替尼,亚组分析发现药物选择、平均年龄、性别比例、AA亚型均不影响治疗反应[24]。国内Guo等[25]亦进行了一项系统回顾与Meta分析,共纳入14项研究(6项临床试验、8项观察性研究)的275例患者,发现托法替布治疗AA明确有效,良好/完全毛发再生率为54%(95%CI:46.3%,61.5%),部分应答率为26.1%(95%CI:20.7%,32.2%)。本研究发现,观察组治疗8周的痊愈率为60%,疗效稍优于既往研究,或与本研究所纳入轻症AA比例偏高、短病程患者比例偏高、疗效标准差异等相关。

JAK抑制剂最常见的不良反应包括感染风险增加(上呼吸道感染、泌尿道感染及带状疱疹)、肝酶升高、高脂血症、血细胞减少及静脉栓塞等[2-3]。Yu等[24]研究发现托法替布治疗AA最常见不良事件为感染及实验室检查结果异常且治疗周期>6个月者实验室检查结果异常率更高。Guo等[25]发现托法替布治疗AA最常见不良事件主要包括上呼吸道感染、头疼、痤疮且多较轻微。Kennedy等[11]亦发现托法替布治疗AA全秃及普秃的不良事件仅限Ⅰ/Ⅱ度感染。本研究对治疗过程中所有治疗相关不良事件进行了简要监测,发现两组患者头皮接触性皮炎、轻度头痛、肝酶升高及口角单纯疱疹发生率间无差异(均P>0.05),且两组不良事件均呈一过性,给予对症处理后均可缓解,提示托法替布短期应用期间治疗相关不良事件并不会明显增加,短期安全性良好,与既往研究基本一致。

综上所述,本研究表明托法替布治疗AA短期痊愈率优于激素,短病程、拉发实验阳性与高痊愈率相关,短期用药安全性良好。后续研究中,需增加长期随访及停药后复发情况评估,增加纳入病例数量以便细化各亚组因素分析,以进一步评估托法替布对AA的治疗效果。