多西他赛联合卡铂治疗前列腺癌的远期预后及其影响因素

刘棚越,王莎莎,徐国良,闫拥军

(河南大学第一附属医院 a.泌尿外科;b.麻醉与围手术医学科,河南 开封 475000)

前列腺癌是男性泌尿生殖系统高发性恶性肿瘤,在老年男性中发病率极高,发病率随患者年龄增长而升高,80%病例发生于65岁以上男性,目前其发病率呈现逐年增高趋势,是男性恶性肿瘤死亡的重要原因之一[1-2]。前列腺癌的致病因素尚未完全阐明,可能与年龄、遗传、食物、激素等有关[3]。早期前列腺癌多无明显症状表现,随肿瘤生长,可出现下尿路梗阻症状,发生骨转移可出现骨痛,治疗主要以手术辅以放化疗、内分泌治疗为主[4]。自2004年多西他赛用于前列腺癌的化疗后,逐渐被广泛应用于临床,并显示出一定生存效益[5]。但多数患者在多周期多西他赛治疗后出现耐药性,给预后带来不利影响,对此,其他化疗药物被逐渐应用到前列腺癌的临床治疗中,其中铂类作为常用化疗的一类药物,在单一和联合治疗的多项研究中显示出一定潜力[6-7]。目前单多西他赛联合卡铂治疗前列腺癌具有良好的近期疗效,但远期预后多尚不清晰。鉴于此,本研究通过对145例多西他赛联合卡铂治疗前列腺癌患者的临床资料进行回顾性分析,旨在探讨其治疗的远期预后,以及远期预后的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2016年3月至2018年3月河南大学第一附属医院收治的145例前列腺癌患者临床资料。本研究经河南大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准与排除标准

(1)纳入标准:符合《前列腺癌诊断治疗指南》[8]中前列腺癌的诊断标准,早期多无症状,中晚期可出现尿频、尿急、排尿费力,骨盆及下肢疼痛,体重下降、食欲减退,病理性骨折,贫血、下肢瘫痪等,前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)检查≥4 μg·L-1,经直肠超声检查可寻找到前列腺及周围组织结构可疑病灶,B超检查显示前列腺低回声结节,前列腺活检穿刺病理学检查确诊;患者年龄45～78岁,临床分期Ⅲ～Ⅳ期;随访和临床资料完整。(2)排除标准:接受其他方式或药物治疗患者,或其他部分并恶性肿瘤患者;随访时间<5 a患者。

1.3 治疗方法

所有患者确诊后2个月内进行多西他赛联合卡铂化疗方案治疗,同时进行基础雄激素阻断治疗,28 d为1个周期,每个周期开始前需进行血常规、肝肾功能、凝血功能、前列腺特异抗原检查,治疗期间需指导患者低盐饮食;每个周期开始第1天静脉滴注多西他赛注射液[太极集团四川太极制药有限公司,国药准字H20123401,规格1 mL∶40 mg(附带溶剂3.0 mL)],剂量为75 mg·m-2,1 h滴注完,第2天静脉滴注注射用卡铂(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20044177,规格100 mg),剂量按照体表面积1次0.3～0.4 g·m-2给药,1～2 h滴注完;另外所有患者治疗前1 d晚上10点和治疗前3 h、1 h需口服地塞米松片(福州海王福药制药有限公司,国药准字H35021170,规格0.75 mg)7.5 mg,治疗过程中监测血常规及不良反应。

1.4 观察指标

1.4.1预后评估

治疗4个周期后对145例前列腺癌进行随访,随访时间为5 a,将5 a内生存患者定义为预后良好,死亡患者定义为预后不良。

1.4.2临床资料

收集145例前列腺癌患者临床资料,包括年龄、民族、婚姻、职业、吸烟史、饮酒史、体重指数、病程、前列腺体积、肿瘤直径、浸润深度,治疗前PSA、Gleason评分[9]、血红蛋白、血小板计数、碱性磷酸酶,合并高血压、糖尿病情、高脂血症情况。

1.4.3影响因素

分析影响多西他赛联合卡铂治疗前列腺癌的远期预后的相关因素。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 远期预后情况

145例患者随访5 a,患者出院后5 a内生存占比62.07%(90/145),纳入预后良好组;死亡占比37.93%(55/145),纳入预后不良组。

2.2 不同预后临床资料比较

预后不良组患者年龄及治疗前PSA水平、Gleason评分高于预后良好组,治疗前血红蛋白水平低于预后良好组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同预后临床资料比较

2.3 多因素回归分析

高龄及治疗前PSA高水平、Gleason高评分、血红蛋白低水平是影响多西他赛联合卡铂治疗前列腺癌的远期预后不良的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响多西他赛联合卡铂治疗前列腺癌的远期预后的logistic多因素回归分析

3 讨论

我国前列腺癌的发病率呈明显上升趋势,其诊断、治疗目前已取得一些进展,但多数患者确诊时已处于中晚期,失去手术治疗最佳时机,因此,前列腺癌仍是威胁男性生命健康的常见疾病[10]。中晚期前列腺癌的治疗一直是临床关注热点问题。过去,化疗在中晚期前列腺癌中的作用越来越大,米托蒽醌是一种半合成的抗肿瘤药物,曾是抗前列腺癌药物的标准一线化疗药,但2004年,两项临床试验证实多西他赛比米托蒽醌治疗前列腺癌更利于患者预后,并为多西他赛在前列腺癌一线治疗中奠定重要地位,目前多西他赛化疗已贯穿前列腺癌治疗的基础治疗手段[5,11]。铂类属于细胞周期非特异性药物,通过与细胞DNA形成Pt-DNA加合物,从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡,进而产生抗癌效果,同时铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛抗癌谱,成为目前临床上使用最广的化疗药物之一[12]。研究表明,铂类对晚期前列腺癌有活性,单独使用或联合用药治疗均具有积极作用[13]。在中晚期前列腺癌化疗中,最常见铂类药物包括卡铂、顺铂,既往铂类治疗中晚期前列腺癌中,卡铂联合紫杉醇类应用最广,可提高PSA反应率,延长患者生存期[14]。卡铂为第二代铂类抗肿瘤药物,抗肿瘤活性强,毒性较低。本研究选择多西他赛联合卡铂治疗方案,用于肿瘤高负荷或多西他赛抵抗的中晚期前列腺癌,力求让患者获得更好的生存利益。本研究结果显示,多西他赛联合卡铂治疗中晚期前列腺癌的5 a生存占比62.07%。

已有研究发现,一些变量是多西他赛治疗前列腺癌的预后因素,如年龄、临床分期、Gleason评分、PSA水平、疼痛存在、血红蛋白、前列腺体积、基因标志物等[15-16]。本研究结果显示,高龄及治疗前PSA高水平、Gleason高评分、血红蛋白低水平是影响多西他赛联合卡铂治疗前列腺癌的远期预后不良的独立危险因素。前列腺癌的发病与年龄有明显关系,随年龄增长,发病风险增加,刘俊等[17]研究发现,随前列腺癌患者确诊年龄增加,死亡风险逐渐增高;Miyake等[18]研究发现,年龄是前列腺癌患者预后的独立影响因素,年龄≤70岁的前列腺癌患者预后较年龄>70岁患者好;但礼彦侠等[19]研究表明,年龄并不是影响前列腺癌患者预后的影响因素。因此,研究前列腺癌患者年龄与预后的关系时,应与临床分期、治疗等因素结合而论。PSA存在于精液、前列腺组织、血液中,其水平升高不一定为前列腺癌,一些良性疾病,如前列腺炎、直肠指检、膀胱镜检查等也会导致PSA水平短暂升高[20]。但PSA作为前列腺癌肿瘤标志物,具有较高的组织器官特异性,对其患者的预后预测价值已被证实[21]。Hammarsten等[22]研究显示,血清PSA水平与前列腺癌增殖状态有关,其水平越高,肿瘤增殖程度越高,预后不良风险越高。Gleason评分是临床医生为前列腺癌治疗方案制定和预后评估的参考指标,可直接反映前列腺癌患者肿瘤分化情况,随评分增高,肿瘤分化程度越低,恶性程度高,预后越差[23]。Gleason评分>7分的患者死亡风险是评分≤7分患者的41.9%,评分较高患者预后较差[23]。李步堂等[24]研究显示,Gleason评分是前列腺癌预后生存的独立危险因素,与本研究结果相符。恶性肿瘤瘤体组织血供较丰富,对人体长期损耗可致血红蛋白水平下降,而在人体中,血红蛋白主要发挥携氧作用,血红蛋白水平下降,体内水平降低,肿瘤细胞缺氧,造成肿瘤细胞对化疗药物敏感性降低,机体缺氧、贫血对化疗药物耐受性降低,导致患者不能顺利完成化疗疗程,影响疗效[25]。研究发现,血红蛋白>120 g·L-1的前列腺癌化疗患者生存预后良好[26]。本研究发现,预后良好患者血红蛋白水平高于预后不良患者,进一步经多因素分析显示,血红蛋白水平低是影响患者远期预后的独立危险因素,建议治疗前,对前列腺癌患者进行贫血纠正,改善血氧含量,促进多西他赛联合卡铂治疗疗效,或许可提高患者远期预后。但也有研究显示,血红蛋白与前列腺癌患者化疗生存预后无相关性[27],与本研究结果不同,主要原因考虑到不排除种族差异和患者选择偏差的可能。郑军等[28]研究结果显示,年龄、PSA水平、血红蛋白水平是晚期前列腺癌患者预后的独立影响因素,与本研究结果相符。

4 结论

多西他赛联合卡铂治疗前列腺癌远期预后良好,生存率为62.07%,经研究发现影响患者预后的因素包括患者年龄、治疗前PSA水平、Gleason评分、血红蛋白水平等。但由于本研究属于回顾性分析,样本量较小,数据采集和整理过程可能存在一定偏差,后期需扩大样本量进行前瞻性研究证实结论。