前列腺突入膀胱程度及尿TIMP-2水平与前列腺增生患者膀胱出口梗阻严重程度的相关性分析

张运伟, 李殷南, 沈 伟, 朱文尧, 夏志忠

(1上海健康医学院附属崇明医院泌尿外科, 上海 202150; 2蚌埠市第三人民医院泌尿外科, 安徽 蚌埠 233099)

前列腺增生又称良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia,BPH),是老年男性常见疾病,可引发排尿障碍,主要症状为尿急、尿频、排尿分叉、夜尿增多等[1-2]。BPH常会引起前列腺增大压迫尿道,导致膀胱出口梗阻(Bladder outlet obstruction,BOO),使患者无法排尿,发生尿潴留,诱发尿路感染,降低患者生活质量[3]。目前对BOO以药物治疗或手术治疗为主,寻找方便且无创的治疗方案对BOO的治疗具有重要临床意义。前列腺突入膀胱程度(Intravesical prostatic protrusion,IPP)常用于诊断BPH,已有研究报道IPP与BHP患者的BOO症状具有显著相关性[4]。金属蛋白酶组织抑制剂-2(Tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)在细胞外基质降解、组织修复和炎症反应中扮演重要角色,其过度活性可导致炎症和组织损伤,研究发现TIMP-2可以在尿液中被检测,与尿路损伤程度具有相关性[5]。尿动力学检测中通过压力/流率测定得到膀胱出口梗阻指数(Bladder outlet obstruction index,BOOI)是诊断BOO的金标准,但该检测方法对尿道有一定的创伤,可诱发不良事件[6]。本研究旨在探究前列腺突入膀胱程度及尿TIMP-2水平与前列腺增生患者膀胱出口梗阻严重程度的相关性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料以2021年1月-2022年8月在上海健康医学院附属崇明医院泌尿外科就诊的99例BPH患者为研究对象,根据国际前列腺症状评分(International prostate symptom score, IPSS)[7]将患者分为3组,0～7评分为轻度组,共42例,8～19分为中度组,共25例,20～35分为重度组,共32例。纳入标准[8]:(1)年龄≥50岁;(2)血清前列腺特异性抗原(Prostate-specific antigen, PSA)、体格检查、影像学检查等确诊为BPH;(3)血清PSA≤4 ng/mL,或血清PSA为4～10 ng/mL,但游离PSA比值>0.25;(4)自愿参加研究,全程配合,签署知情同意书。排除标准:(1)合并患有其他影响膀胱尿道功能的疾病,如膀胱结石、尿道狭窄等;(2)既往患有糖尿病、神经系统疾病,盆腔或尿道手术史;(3)有急性尿路感染史;(4)尿动力学检查资料不完整。本研究经过上海健康医学院附属崇明医院伦理委员会批准。

1.2 尿动力学检测采用尿流动力学检查仪进行检测,患者在检查床上取膝胸位,负压管插入肛门,8F双枪测压管插入尿道,抽取膀胱残余尿(Postvoid residual volume,PVR)并记录,分析记录最大尿流率(Maximum urinary flow rate,Qmax)、最大尿流率逼尿肌压(Detrusor pressure of maximum urinary flow rate,Pdet.Qmax),计算膀胱出口梗阻指数(BOOI),计算公式:BOOI=Pdet.Qmax-2Qmax。

1.3 超声检查患者行超声检查前需大量饮水,将尿量控制在200～300 mL,膀胱保持充盈,采用经直肠超声测量前列腺前后、左右、上下长度,计算整个前列腺体积(Total prostate volume,TPV),TPV=前后长度(cm)×左右长度(cm)×上下长度(cm)×0.52。前列腺突入腺体的顶端至膀胱颈基底部的垂直距离为IPP。

1.4 TIMP-2检测使用膀胱测压管收集患者尿液,取200 μL尿液用于TIMP-2检测,使用TIMP-2含量检测试剂盒进行TIMP-2水平检测,检测步骤依据试剂盒出厂说明书进行,根据说明书标准曲线计算尿TIMP-2浓度。

2 结果

2.1 3组患者基本资料对比对比3组患者的一般资料,随着患病程度加重,患者年龄、TPV、IPSS均增大,差异有统计学意义(P均<0.05),BMI差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 3组患者基本资料对比

2.2 3组患者IPP与尿TIMP-2水平对比对比3组患者的IPP、尿TIMP-2水平,随着患病程度加重,IPP、尿TIMP-2水平均增大,差异有统计学意义(P均<0.05),见表2。

表2 3组患者IPP与尿TIMP-2水平对比

2.3 3组患者尿动力学指标对比对比3组患者的尿动力学指标,随着患病程度加重,Qmax下降,Pdet.Qmax、BOOI、PVR均升高,差异有统计学意义(P均<0.05),见表3。

表3 3组患者尿动力学指标对比

2.4 BOOI与IPP、尿TIMP-2及其他指标的相关性相关性分析结果显示,3组患者BOOI与年龄、BMI、TPV、PVR无显著相关性(P均>0.05)。轻度组、中度组和重度组患者BOOI与IPP、尿TIMP-2以及IPSS均呈正相关(P均<0.05),见表4。

表4 BOOI与IPP、TIMP-2及其他指标的相关性

2.5 多元Logistic回归模型分析将分组列为因变量,年龄、BMI、TPV、IPP、尿TIMP-2、PVR列为自变量进行Logistic回归分析,结果显示IPP、尿TIMP-2与BOOI具有相关性(P均<0.05),见表5。

表5 多元Logistic回归分析结果

2.6 IPP与尿TIMP-2预测BOO的ROC曲线分析按照国际尿控协会(International Continence Society,ICS)标准,将BOOI>40列为BOO,ROC曲线分析结果显示IPP与尿TIMP-2单独预测BOO均具有较强敏感性,IPP联合尿TIMP-2检测敏感性更高(P均<0.05),见图1,表6、7。

图1 IPP与尿TIMP-2预测BOO的ROC曲线

表6 IPP与尿TIMP-2预测BOO的曲线下面积

表7 曲线下面积对比

3 讨论

本研究表明BPH患者的年龄、BMI、TPV、PVR与其BOOI无显著相关性,在轻度、中度、重度3组患者中BOOI越大,IPSS分数越高,IPP越长,尿TIMP-2浓度越大,且IPP联合尿TIMP-2预测BOO敏感性高,约登指数为0.823,敏感性0.895。

BOO是BPH患者重要的病理表现,当前具有创伤性的尿动力学检测是诊断BOO的金标准,可以直接测量膀胱压力和尿流率,从而判断是否存在BOO[9],但部分患者由于排尿困难而无法进行尿动力学检测,检测结果也容易受到其他因素的影响。为避免尿动力学检测的缺陷,一些无创手段如前列腺容积成像、前列腺尿道角测量等也被用于评估BOO,但是这些方法也存在一些问题,如费时费力、操作复杂[10]。研究发现IPP可作为评估BOO的有效指标,随着IPP长度增加,IPSS评分、QOL评分、TPV、PVR也随之增加,IPP与BOO呈正相关,IPP≥11mm作为预测BOO的标准其敏感性较高[11]。蒋振华等经过12个月随访发现IPP长度与BPH患者BOO呈正相关[12]。相对于有创的尿动力学检测,IPP的检测在临床上方便进行,只需腹部超声即可完成。本研究发现IPP与BOO存在显著相关性,IPP可以反映出BPH患者排尿功能障碍程度和治疗效果,因此IPP可以作为诊断BOO的有效指标,在BPH患者的管理中发挥重要作用,但是IPP也有一些局限性,比如容易受到前列腺形态、尿道长度、膀胱颈位置等因素的影响。因此,寻找一种简便、客观、敏感的BPH生物标志物具有重要的临床意义。

TIMP-2是一种调节前列腺增生的重要蛋白质,主要通过抑制金属蛋白酶的活性来调控细胞外基质降解和组织修复。作为一种天然的抗蛋白酶,TIMP-2在调节细胞增殖、纤维化和炎症反应等生理过程中起着重要的作用,研究发现TIMP-2在泌尿系统疾病中也发挥着重要的作用[13]。尿TIMP-2是指从尿液中检测到的TIMP-2水平,研究认为尿TIMP-2参与了细胞外基质重塑及膀胱壁纤维化的病理生理过程,尿TIMP-2水平可预测尿路损伤[14]。多项研究显示MMP-2在前列腺增生中过度表达[15-16],TIMP-2是MMP-2的天然抑制剂,与MMP-2具有高度亲和力,可以与其结合成复合物使MMP-2失活,抑制疾病发展[17]。因此,TIMP-2在BPH中可能起到了保护性的作用。本研究结果显示随着患者疾病程度加重,尿TIMP-2浓度随之升高,TIMP-2浓度与BPH患者BOOI呈正相关,并用ROC分析了尿TIMP-2水平对BOO的诊断效能,敏感性高,但特异性稍低。进一步研究发现将IPP与TIMP-2进行联合诊断,可以提高TIMP-2诊断的特异性,同时也提高了IPP的敏感性,所以IPP与TIMP-2联合诊断BOO具有重要意义。

综上所述,IPP、尿TIMP-2与前列腺增生患者BOO严重程度具有相关性,且IPP联合尿TIMP-2预测BOO具有较高敏感性,表明其作为一种非侵入性生物标记物有潜在价值,这也为临床制定无创预测方案提供了参考依据。