急性脑梗死患者静脉溶栓前后血清内皮素-1、基质细胞衍生因子-1变化与功能结局的关系

郑 丽, 陈鸿丽, 刘 丹, 魏彦娟

(1大兴区人民医院急诊内科, 北京 102600; 2首都医科大学附属北京儿童医院神经内科, 北京 100000)

急性脑梗死(Acute cerebral infarction,ACI)是因血流异常导致大脑动脉血管狭窄或堵塞,引起局部脑组织缺氧,从而造成脑神经功能损伤,一般情况下1个月以内发生的脑梗死都可以称作急性脑梗死[1-2]。静脉溶栓是临床治疗ACI的常用方法,但溶栓后部分患者常伴有功能结局不良[3]。ACI的病因复杂,目前认为血管内皮损伤是ACI的发生与发展的关键环节。内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)是一种调节心血管功能的重要因子,能够收缩血管,参与维持血管的正常功能,对于ACI病情严重程度及预后具有一定的预测价值[4-5]。基质细胞衍生因子-1(Stromal cell derived factor 1,SDF-1)又称为趋化因子CXCL12,SDF-1与受体趋化因子受体4(Chemokine receptor4,CXCR-4)结合能够刺激血管,介导血管内皮细胞的增殖和迁移。研究指出,SDF-1能够趋化骨髓来源的内皮细胞集于缺血缺氧区域,促进病灶区域周围的血管新生,有利于神经损伤修复[6-7]。基于既往研究可知ET-1、SDF-1与ACI的发生和发展密切相关,但ET-1、SDF-1用于静脉溶栓后功能结局预测的研究较少,本研究静脉溶栓后对不同功能结局ACI患者的临床资料进行分析,探讨ACI静脉溶栓后ET-1、SDF-1水平变化以及与ACI功能结局的关系,以期能够针对性地制定指导ACI溶栓后的治疗方案,改善ACI患者生活质量。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2021年2月-2023年2月大兴区人民医院急诊内科收治的103例ACI患者,其中男性62例,女性41例,年龄38～42岁,平均年龄(57.46±7.06)岁, 体质指数(Body mass index, BMI)19～25 kg/m2,平均BMI(22.25±1.33) kg/m2。责任血管狭窄程度:轻度53例,中度33例,重度17例;梗死部位:前循环32例,后循环71例。合并糖尿病26例,高血压38例,高脂血症29例。纳入标准:(1)患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[8]中ACI的诊断标准;(2)患者均于发病6 h内进行溶栓治疗;(3)年龄>18岁;(4)患者均为首次发病;(5)患者或其家属签署知情同意书;(6)患者临床资料完整;排除标准:(1)患有静脉溶栓禁忌证;(2)对溶栓药物过敏者;(3)近期发生颅脑外伤者;(4)合并全身严重感染;(5)患有其他脑部疾病;(6)患有恶性肿瘤者;(7)患有心、肺、肝、肾功能不全者。本研究经大兴区人民医院急诊内科与首都医科大学附属北京儿童医院神经内科医学伦理委员会批准(伦理号:2021238)。

1.2 研究方法

1.2.1 血清ET-1、SDF-1水平检测 分别于溶栓前(入院时)、溶栓后1周采集患者静脉血,采用酶联免疫法检测ET-1、SDF-1水平,2 800 r/min的离心速度低温离心15 min后提取上层血清,参考酶联免疫吸附试剂盒(上海继和生物科技有限公司,ET-1货号:JH-H11291;SDF-1货号:JH-H10977)说明书进行操作,仪器采用酶标仪(德国BMG LABTECH公司,型号:CLARIOstar PLUS),检测各孔450 nm吸光度,并根据标准品曲线分析血清ET-1、SDF-1浓度。

1.2.2 溶栓治疗 根据患者发病时间窗进行治疗。时间窗<4.5 h的患者给予重组组织型纤溶酶原激活剂(广州铭康生物工程有限公司,国药准字S20150001)0.9 mg/kg,其中剂量的10%静脉推注,剩余剂量静脉持续滴注1 h;时间窗4.5～6 h的患者采用重组尿激酶(上海天士力药业有限公司,国药准字S20110003),剂量为100万IU～150万IU。溶栓24 h后开始使用抗血小板药物:阿司匹林(山东新华制药股份有限公司,国药准字H37020354),50～150 mg,24 h 1次。此外,根据患者具体情况进行抗凝等治疗[8]。

1.2.3 一般资料收集 收集患者病历,统计患者性别、年龄、BMI、发病至入院时间、发病至溶栓时间、并发症(糖尿病、高血压、高脂血症、心房室颤)、梗死部位、责任血管狭窄程度,测量患者入院时收缩压(Systolic blood pressure,SBP)、舒张压(Diastolic blood pressure,DBP)、随机血糖,根据患者入院时血常规检测结果统计患者白细胞计数(White blood cell count,WBC)及血小板计数(Platelet count,PLT)水平。

1.2.4 随访及功能结局评估 采用到院复查的方式对所有患者进行3个月的随访,采用Barthel指数日常生活能力(Activity of daily living,ADL)量表[9]评估患者功能结局,该量表对患者上下楼梯、穿衣、洗漱等10项日常生活活动是否需要帮助及需要帮助程度进行评分,总分100分,分数越高,患者独立能力越强。生活自理,ADL评分>60分;需要帮助,ADL评分60～40分;需要很大帮助,ADL评分40～20分;完全需要帮助,ADL评分<20分。根据ADL评分分组:ADL评分>60分(功能结局良好组),ADL评分≤60分(功能结局不良组)。

2 结果

2.1 ACI患者溶栓前后血清ET-1、SDF-1水平比较与溶栓前比较,ACI患者溶栓1周后血清ET-1水平降低,SDF-1水平升高(P<0.05)。见表1。

表1 ACI患者血清ET-1、SDF-1水平比较

2.2 不同功能结局ACI患者临床资料比较103例ACI患者中41例功能结局不良,62例功能结局良好,功能结局不良发生率为39.81%。两组ACI患者在性别、年龄、BMI、发病至入院时间、并发症(糖尿病、高血压、高脂血症)、梗死部位、责任血管狭窄程度、SBP、DBP、随机血糖、WBC及PLT水平方面比较,差异无显著性(P>0.05),与功能结局良好组比较,功能结局不良组发病至溶栓时间、NIHSS评分、合并心房室颤占比、溶栓前、溶栓1周后血清ET-1水平升高,SDF-1水平降低(P<0.05)。见表2。

表2 不同功能结局ACI患者的临床资料比较

2.3 影响ACI功能结局的多因素分析将连续变量发病至溶栓时间、NIHSS评分、血清ET-1(溶栓前、溶栓1周后)、SDF-1(溶栓前、溶栓1周后)水平(赋值:实测值)及二分类变量心房室颤(赋值:有=1,无=0)作为自变量进行赋值,ACI功能结局情况(功能结局不良=1,功能结局良好=0)作为因变量纳入多因素Logistic回归分析模型,结果显示,发病至溶栓时间长、NIHSS评分高、溶栓1周后的ET-1高水平及SDF-1低水平是影响ACI功能结局的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响ACI功能结局的多因素分析

2.4 溶栓1周后血清ET-1、SDF-1水平与ADL评分的相关性分析经Pearson相关性分析,ACI患者ADL评分与溶栓1周后的血清ET-1水平呈正相关(r=0.563,P<0.05),与SDF-1呈负相关(r=-0.483,P<0.05)。见图1、2。

图1 溶栓1周后血清ET-1与ADL评分相关性的散点图

图2 溶栓1周后血清SDF-1与ADL评分相关性的散点图

2.5 溶栓1周后血清ET-1、SDF-1水平对ACI功能结局的预测价值ROC分析结果显示:溶栓1周后血清ET-1、SDF-1及二者联合预测ACI功能结局的AUC(95%CI)分别为0.691(0.600～0.791)、0.642(0.532～0.734)、0.804(0.714～0.875),溶栓1周后血清ET-1、SDF-1联合的预测效能高于单独检测(P<0.05)。见表4、图3。

图3 溶栓1周后血清ET-1、SDF-1预测ACI功能结局的ROC图

表4 溶栓1周后血清ET-1、SDF-1水平对ACI功能结局的预测价值

3 讨论

ACI病因复杂,炎症因子及血管内皮功能在ACI疾病进展中均发挥着重要作用[10]。ACI发病早期,炎性介质激活脑血管内皮细胞并释放大量炎性因子,导致血管内皮细胞受损,血流动力学改变,血管中血小板黏附性增高,从而促进血栓的形成,导致血管狭窄或堵塞,引起局部供血障碍,促进ACI疾病进展[11-12]。检测血管内皮相关指标对于预测ACI患者功能结局具有重要意义[10-11]。

本研究结果显示,ACI患者溶栓1周后ET-1水平降低,SDF-1水平升高,提示ET-1、SDF-1参与ACI的发生。分析原因为,ET由内皮细胞分泌,能够介导血管收缩,对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用,ACI发生过程中内皮细胞受损,ET释放入血,导致血清ET-1水平升高[13-14]。SDF-1是血管新生的重要因子,参与组织血管修复,同时能够加速血管新生及修复。ACI发生后,机体在SDF-1等促血管生长因子的作用下会建立Ⅲ级侧支循环向缺血部位供血,即自身代偿性血管新生,以减轻微循环障碍,阻止神经细胞死亡[15-16]。有研究报道,静脉溶栓治疗有利于缺血性脑梗死患者血管内皮功能恢复[17]。本研究结果证实静脉溶栓能够有效改善血管内皮损伤,对血管内皮功能起到一定的保护作用。原因可能是ET-1、SDF-1通过调控静脉溶栓过程中血管内皮相关因子的表达,对ACI患者的血管内皮功能起到一定的保护作用,从而促进血管新生,减少内皮损伤。

本研究结果显示,与功能结局良好组相比,功能结局不良组溶栓前、溶栓1周后ET-1水平较高,SDF-1水平较低,且溶栓1周后的ET-1高水平及SDF-1低水平是影响ACI功能结局的独立危险因素,表明ET-1、SDF-1水平影响ACI患者的功能结局。分析原因为ACI患者血管内皮损伤导致大量ET-1释放到血液中,引起的血管收缩、代谢紊乱及细胞增殖[18]。SDF-1与CXCR-4形成的生物轴参与免疫细胞的活化、增殖及迁移,加速伤口愈合及组织修复,SDF-1低水平不利于机体内血管修复及侧支循环的建立,因此影响rt-PA 静脉溶栓后短期内功能结局[19]。研究显示,SDF-1可通过经典CXCR4和非典型CXCR7受体在动脉粥样硬化中发挥作用[20];莪术二醇通过 CXCL12/CXCR4 通路调节单核细胞迁移等抑制动脉粥样硬化[21]。基于上述研究推测,低水平的SDF-1导致ACI溶栓后功能结局不良可能是通过CXCL12/CXCR4通路调控,从而导致动脉粥样硬化进一步发展,加重ACI病情,导致预后不良。本研究结果表明,ACI患者ADL评分与溶栓1周后的ET-1水平呈正相关,与SDF-1呈负相关。提示ET-1、SDF-1水平与ACI患者功能结局密切相关,临床可根据其判断患者功能结局,指导ACI溶栓后治疗方案的制定。为进一步分析ET-1、SDF-1水平与ACI功能结局的关系,本研究进行ROC分析,结果表明溶栓1周后血清ET-1、SDF-1联合检测对于ACI功能结局预测价值更高,临床可通过监测ACI患者溶栓前后血清ET-1、SDF-1水平,及时调整溶栓后治疗方案,以改善患者功能结局,提高患者生活质量。

综上所述,ACI患者溶栓后ET-1水平降低,SDF-1水平升高,ET-1、SDF-1水平与ADL评分均呈正相关。溶栓1周后的ET-1、SDF-1检测对于预测ACI功能结局关系密切,二者联合检测的预测价值更高。