以肺栓塞为表现的绒毛膜上皮癌肺转移一例报道并文献复习

马冉，江倩，顾莹莹，王欣璐，陈扬航，沈毅，王涛，洪城，郭文亮，王健，张挪富，刘春丽

作者单位：1.510120 广东省广州市，广州医科大学附属第一医院呼吸内科 广州呼吸健康研究院 呼吸疾病国家重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 2.510120 广东省广州市，广州医科大学附属第一医院核医学科

绒毛膜上皮癌（choriocarcinoma，CCA）是一种恶性滋养细胞肿瘤，起源于胚胎滋养层细胞，可分为妊娠性CCA和非妊娠性CCA，其中前者多发生在子宫，常继发于流产、葡萄胎、早产，其重要发病原因为胎盘残留、宫内妊娠绒毛栓子，且好发于育龄期女性；后者多见于中年男性，多由胚胎时期原始生殖细胞异常分化导致，其常见的发病部位为性腺，也有少部分发生在性腺外［1］。血行转移是CCA的转移方式，其最易转移至肺部，肺部影像学检查表现为类圆形软组织影，密度可不均匀，增强呈轻-中度强化。CCA肺转移在临床上很少见，是肺栓塞的罕见病因，易漏诊，死亡率较高［2］。目前，CCA已成为可治愈的恶性肿瘤之一，但患者容易出现耐药和复发，而这是导致治疗失败的重要原因，因而肺转移灶、肺栓塞的诊断和处理成为临床治疗的难点。本文报道1例以肺栓塞为表现的CCA肺转移患者的诊疗过程，并通过文献复习分析该病的发病机制、临床表现、诊断、治疗及预后，以期为该类患者的诊疗提供参考。

1 病例简介

患者，女性，46岁，公司职员，因“反复咳嗽、活动后气促1年余，加重1周”于2020-02-03入住广州医科大学附属第一医院。1年余前（2019年1月）患者无明显诱因出现阵发性刺激性咳嗽，以干咳为主，偶有少量白色黏痰，偶有胸部隐痛，伴活动后气促（爬2层楼梯后明显），无畏寒发热、无咯血、无脱发、无口腔溃疡、无皮疹、无关节疼痛、无雷诺现象。至当地医院门诊就诊，胸部CT检查显示，双肺多发斑片影，考虑肺部感染，予以抗感染治疗后症状缓解不明显。2019年8月患者至广州某三级甲等医院呼吸内科住院治疗，胸部CT检查显示，双肺多发斑片影，考虑肺部感染，真菌肺炎待排。予以抗感染治疗，症状仍无改善，建议患者进行抗真菌治疗，患者拒绝，自行服用中药治疗（具体不详），症状反复。1周前患者出现咳嗽、活动后气促症状加重（爬1层楼梯后明显），无畏寒、发热等不适。为进一步诊治，遂至本院就诊。既往手术史：2001年、2016年在当地医院分别行剖宫产术，2016年在当地医院行绝育手术。婚育史：已婚已育，G4P2（育有1儿1女，分别于2000年、2002年在当地医院行药物流产，此后放置节育环14年，2014年取环。2015年底再次妊娠，妊娠期反复阴道出血，未查明原因。2016年第2次行剖宫产术，自诉当时手术医生口述羊水呈褐色，产后行绝育手术）。月经史：13岁初潮，月经周期30 d，经期5～7 d；末次月经：2019-12-05，2017年1月开始月经周期不规律（50～60 d），量少，持续10 d左右，色暗红，无痛经，曾于当地医院多次进行宫颈癌筛查，未见异常。入院查体：体温36.0 ℃，脉搏127次/min，呼吸频率20次/min，血压129/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。血氧饱和度96%，双肺呼吸音稍弱，右肺可闻及少许湿啰音。心脏、腹部查体无异常。实验室检查：血常规、尿常规、便常规、血气分析、血生化、肝功能、心肌损伤标志物、凝血功能、结核菌感染T细胞斑点试验（T cell spot test of tuberculosis infection，TB-SPOT）、痰结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测、易栓症三项（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ）、抗心磷脂抗体、抗核抗体谱、类风湿因子、血管炎三项（肾小球基底膜、蛋白酶、抗髓过氧化酶）、抗环瓜氨酸肽抗体未见异常。D-二聚体959 μg/L（参考范围：0～500 μg/L）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）94 mm/1 h（参考范围：0～20 mm/1 h）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）50 mg/L（参考范围：≤10 mg/L）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）23.5 μg/L（参考范围：0～17.5 μg/L）、人细胞角蛋白21-1片段（cytokeratin 21-1 fragment，CYFRA21-1）4.0 μg/L（参考范围：0.1～3.3 μg/L）。心电图、心脏彩超、双侧下肢静脉超声、下腔静脉及髂静脉超声未见异常。2020-02-04胸部CT平扫检查显示，右上肺、右下肺多发斑片影，见图1。肺动脉CT血管造影（CT angiography of pulmonary artery，CTPA）检查显示，右肺动脉干、右中下肺及右上肺尖后段动脉完全性栓塞，右上肺前段动脉不完全栓塞，需注意肺动脉内肿瘤；右肺多发炎症及肺栓塞；左下肺后外基底段多发炎症，见图2。2020-02-06正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET-CT）检查显示，右肺动脉主干-右上肺动脉开口条状不均匀稍低密度影，中-高度糖代谢不均匀增高，最大截面4.1 cm×2.3 cm，最大标准摄取值4.0～8.9，考虑恶性病变可能；右肺各叶及左下肺后、外基底段多发病灶，最大截面2.3 cm×1.9 cm，最大标准摄取值3.0～4.0，糖代谢轻-中度增高，见图3。临床综合考虑：（1）肺栓塞（低危组）。（2）肺动脉肉瘤？（3）双肺多发阴影原因待查（肺血管相关肿瘤？）。给予抗凝治疗〔住院期间给予依诺肝素钠注射液（杭州九源基因工程有限公司生产，药品批号：432185）0.6 ml/次、1次/12 h皮下注射；出院后给予利伐沙班片（德国拜耳医药保健有限公司生产，药品批号：1210502005）15 mg/次、2次/d口服，3周后调整为20 mg/次、1次/d口服〕。抗凝治疗1个月后，患者咳嗽咳痰、活动后气促症状明显好转，出院。2020-03-11拟复查返院。2020-03-12复查胸部CT平扫显示，右上肺、右下肺多发斑片影较前吸收，见图4。复查CTPA显示：（1）右肺动脉干及右肺动脉分支完全性栓塞（血栓？瘤栓？）较前进展；右肺多发炎症较前吸收，拟合并肺栓塞；左下肺后外基底段多发炎症同前，见图5。复查D-二聚体为415 μg/L，ESR为42 mm/1 h。2020-03-13行经皮肺动脉腔内组织活检术，术后病理检查显示，肺动脉组织中有形态不一、多核、胞质丰富的合体滋养细胞，混有形态一致、细胞界限清楚、胞质透亮的细胞滋养层细胞，见图6。诊断为右肺动脉CCA。免疫组化检查结果显示，β-人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）阳性，见图7。为明确CCA是否还有其他病灶，查血清β-HCG为95 204 U/L（参考范围：＜5 U/L），妇科查体、妇科B超和上腹部、盆腔、颅脑MRI平扫及增强未见明显异常。最终诊断：（1）CCA肺转移〔Ⅲ期，国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）预后评分15分，高危组〕，（2）肺栓塞：绒癌癌栓。患者于2020-03-23、2020-04-16行注射用奈达铂（吉林恒金药业股份有限公司生产，药品批号：20190824）110 mg＋白蛋白紫杉醇（石药集团欧意药业有限公司生产，药品批号：20191012）380 mg（TP方案）化疗2个疗程。2020-04-15，复查β-HCG为234 U/L；复查胸部CT平扫显示，右上肺、右下肺多发斑片影较前吸收，见图8。

图1 患者2020-02-04胸部CT平扫检查结果Figure 1 Chest CT plain scan results of the patient at 2020-02-04

图2 患者2020-02-04肺动脉CT血管造影检查结果Figure 2 Pulmonary artery CT angiography examination results of the patient at 2020-02-04

图3 患者正电子发射计算机断层显像检查结果Figure 3 Positron emission computed tomography results of the patient

图4 患者2020-03-12胸部CT平扫检查结果Figure 4 Chest CT plain scan results of the patient at 2020-03-12

图5 患者2020-03-12肺动脉CT血管造影检查结果Figure 5 Pulmonary artery CT angiography examination results of the patient at 2020-03-12

图6 患者经皮肺动脉腔内组织病理检查结果（HE染色，×100）Figure 6 Pathological examination results of the patient's percutaneous pulmonary artery lumen tissue

图7 患者经皮肺动脉腔内组织免疫组化检查结果（HE染色，×100）Figure 7 Immunohistochemical examination results of the patient's percutaneous pulmonary artery lumen tissue

图8 患者2020-04-15胸部CT平扫检查结果Figure 8 Chest CT plain scan results of the patient at 2020-04-15

2 讨论

CCA是一种滋养层细胞发生恶变的高度恶性肿瘤，与正常或异常妊娠相关，其发病率为（1～9）/40 000次妊娠［3］。CCA大多起源于性腺，可能侵及子宫和周围器官，常伴有远处转移，特别是肺转移。原发性性腺外绒毛膜上皮癌（primary extragenital choriocarcinoma，PEC）一般发生在机体中线部位，如纵隔、腹膜后、松果体及颅内中间位置，男性多见［4-5］。原发性肺动脉绒毛膜上皮癌（primary pulmonary choriocarcinoma，PPC）指原发于肺部的CCA，1977年首次被报道，迄今为止，仅有73例PPC在英文文献中被报道［6-8］。PPC多见于男性，中位发病年龄为男60岁、女31岁，其常见临床表现为咳嗽、气促、胸痛、咯血、体质量下降。PPC患者血清β-HCG常明显升高，术后β-HCG可下降至参考范围，因而β-HCG可作为评价治疗效果的指标。PPC患者影像学检查多以单发肺结节为主（约10%的患者通过体检发现肺部结节后诊断为PPC），PET-CT检查提示糖代谢轻-中度增高［9-10］。

根据《妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南（第四版）》［3］，本例患者符合妊娠滋养细胞疾病、CCA的诊断标准：（1）患者有过妊娠史（G4P2，药物流产2次）；（2）血清β-HCG明显升高，妇科B超和上腹部、盆腔、颅脑MRI平扫及增强排除妊娠残留或再次妊娠可能；（3）经皮肺动脉腔内组织病理检查诊断为CCA。根据FIGO解剖分期及预后评分标准，本例患者为CCA Ⅲ期（病变转移至肺部），FIGO预后评分15分，高危组（年龄＞39岁，末次妊娠为足月产，妊娠终止至化疗开始间隔＞12个月，β-HCG 95 204 U/L，肿瘤最大截面4.1 cm×2.3 cm，转移瘤1～4个，多药化疗），预后较差。另外，根据PPC及CCA易转移的特点，本例患者考虑为CCA肺转移。典型的CCA病理表现为肿瘤细胞多样性（由合体滋养层、细胞滋养层及中间滋养层细胞组成）及免疫组化检查结果显示β-HCG、肌酸激酶、上皮细胞膜抗原阳性［11］。本例患者病理检查可见合体滋养细胞及细胞滋养细胞，免疫组化检查结果显示β-HCG阳性，符合CCA的病理表现。

CCA易发生血行转移，妊娠滋养细胞瘤栓可随血液流动至肺内，形成肺内转移病灶，而流动至肺动脉腔内时可形成肺栓塞和/或肺动脉高压［12］。但目前以肺栓塞为表现的CCA肺转移临床上并不多见，目前仅见数例文献报道［13-17］。近年来随着人们对肺栓塞认识的加深，肺栓塞的诊断率逐年上升。来自国内60多家大型医院的数据显示，住院患者出现肺栓塞的比例从1997年的0.26‰上升到2008年的1.45‰［18］。但由于肺栓塞的主要临床表现为咯血、咳嗽咳痰、胸痛、活动后气促等非特异性症状，临床上常容易漏诊、误诊。研究表明，CCA肺转移易被误诊为肺炎、肺结核［17，19-20］。本例患者以咳嗽、胸痛、活动后气促为首发症状，曾多次就诊于外院，多次行胸部CT平扫检查发现双肺多发性病灶，外院考虑为肺部感染，予以抗感染治疗效果欠佳。入住本院后首先确诊为肺栓塞，后进一步确诊为CCA肺转移。因而应提高对肺栓塞的认识，育龄期妇女若以咳嗽、气促肺转移为主要临床表现时应重视是否存在肺栓塞可能。

确诊肺栓塞后，除了明确危险分层外，还应确定病因，这对患者治疗策略的制定和疗程评估至关重要。WATANABE等［21］研究提示，育龄期妇女出现肺栓塞和/或肺动脉高压时，应完善血清β-HCG，以明确是否存在CCA。近年来经皮肺动脉内组织活检辅助诊断肺动脉内病变的报道越来越多［22-23］，相关技术也越来越成熟。本例患者经皮肺动脉内组织病理检查确诊为CCA。

化疗是临床上治疗CCA的主要方式，通常还辅以介入、放疗、手术等综合治疗，低危组〔妊娠滋养细胞肿瘤分期（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）评分≤6分〕患者对放线菌素D或甲氨蝶呤单药化疗耐药的风险较低，而高危组患者则需进行多药联合化疗，且多数CCA患者经化疗后肺转移灶即可消失［24］。EMA/CO化疗方案是目前公认的治疗CCA高危组患者的一线化疗方案，具有缓解迅速、毒性低的特点［25］。对于初治化疗耐药的患者，需采取更换方案的挽救性化疗或手术切除耐药病灶，而EMA/EP化疗方案是EMA/CO化疗方案耐药患者的有效补救方案。接受初步EMA/CO化疗方案治疗的已转移的CCA高危组患者的疾病缓解率达66.7%，接受经含铂方案挽救性化疗、手术切除残留病灶等综合治疗的患者疾病缓解率达93.3%，且患者5年生存率为78%［26］。

3 结束语

综上所述，CCA肺转移临床罕见，极易漏诊。CCA除了有妊娠史、血清β-HCG升高外，还可存在月经延迟、异常阴道流血现象。本例患者G2P4，2017年1月开始出现月经周期紊乱（经期延长、经量少、持续时间长），血清β-HCG升高，这些均提示妊娠滋养细胞疾病可能。临床工作中常容易忽略患者婚育史、月经史，这是导致患者漏诊的重要原因。因此，应不断提高临床医生对CCA肺转移的诊治水平。

作者贡献：马冉进行文章的构思与设计，论文撰写；马冉、江倩、顾莹莹进行研究的实施与可行性分析；王欣璐、陈扬航、沈毅进行资料收集；王涛、洪城、郭文亮、王健、张挪富进行资料整理；刘春丽进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。