肝素酶与危重症相关肺动脉高压患者预后及病情严重程度的关系

王林军，岳建巍，李建春，冯菲，李洪磊，陈娣，刘丽平，2

作者单位：1.730000 甘肃省兰州市，兰州大学第一临床医学院 2.730000 甘肃省兰州市，兰州大学第一医院急诊重症医学科

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）的主要特征是肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP）升高，即静息时平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）≥3 Wood单位［1］，其发病机制复杂，任何导致肺血流增快或PVR增加的结构和功能异常均可能引发PH。研究表明，PAP增高会加重右心室后负荷，导致右心室肥大、扩张及心功能障碍，严重者甚至导致右心衰竭［2-3］。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）数据显示，PH患者5年生存率为65.4%［4］，提示PH患者预后极差，特别是危重症相关肺动脉高压（critical illness-related pulmonary hypertension，CIR-PH）患者。因此，筛选CIR-PH患者预后的生物标志物对改善其预后具有重要意义。目前，NT-proBNP是相关指南推荐的评估PH患者预后的唯一血清标志物［5］。肝素酶是一种β-D葡萄糖醛酸酯酶，其能特异性地裂解细胞外基质中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）侧链，并激活多种血管生长因子，进而参与调控血管生成，其在肺血管内皮细胞中发挥着重要作用［6］。研究表明，肝素酶能参与PH的发生［7］，但其与PH患者预后的关系尚未完全明确。基于此，本研究旨在探讨肝素酶与CIR-PH患者预后及病情严重程度的关系，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2021年4月—2022年6月兰州大学第一医院重症医学科收治的108例CIR-PH患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）危重症患者，且符合WHO关于PH的诊断标准［8］。排除标准：（1）无法行右心导管检查（right heart catheterization，RHC）者；（2）超声检查图像不清晰者；（3）合并晚期肿瘤及严重急性或慢性疾病者，如急性大面积脑梗死、终末期尿毒症或难治性心力衰竭等；（4）接受手术治疗者；（5）合并精神疾病者。本研究已获得兰州大学第一医院伦理委员会审核批准（伦理号：LDYYLL2023-453）。本研究在中国临床试验注册中心（https://www.chictr.org.cn/）注册，注册识别号为ChiCTR2300072241。

1.2 分组

出院后1年对患者进行电话随访，根据预后情况将其分为死亡组（n=28）和生存组（n=80）。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料

收集患者的一般资料，包括年龄、性别、BMI、PH临床分类（包括动脉性PH、心脏病导致PH、肺疾病和/或缺氧导致PH、肺动脉阻塞性病变导致PH、未知原因或多因素导致PH）、肝素酶、NT-proBNP及急性生理学和慢性健康状况评价系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）评分。其中肝素酶、NT-proBNP通过酶联免疫吸附试验获得。

1.3.2 RHC结果

收集患者入院时RHC结果，采用SWAN-GANZ导管，主要指标为mPAP、肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）、PVR、平均右心房压（mean right atrial pressure，mRAP）和心排血量（cardiac output，CO）。

1.3.3 超声心动图检查结果

收集患者入院时超声心动图检查结果，主要指标为右心室直径（right ventricle dimension，RVD）、右心房直径（right atrium dimension，RAD）、肺动脉宽度（pulmonary artery width，PAW）、肺动脉流速（pulmonary artery velocity，PAV）、PAP、三尖瓣反流速度（tricuspid regurgitation velocity，TRV）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据处理，采用Graph Pad Prism 9软件绘图。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；CIR-PH患者预后的影响因素分析采用单因素、多因素Cox比例风险回归分析；采用ROC曲线分析肝素酶、NT-proBNP对CIR-PH患者死亡的预测价值；肝素酶与CIR-PH病情相关指标（NT-proBNP、APACHEⅡ评分、mPAP、PCWP、PVR、CO）的相关性分析采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存组与死亡组一般资料、RHC结果、超声心动图检查结果比较

生存组与死亡组性别、BMI、PH临床分类、PAW、PAV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；死亡组年龄、RVD、RAD大于生存组，肝素酶、NT-proBNP、APACHEⅡ评分、mPAP、PCWP、PVR、mRAP、PAP高于生存组，CO低于生存组，TRV快于生存组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 生存组与死亡组一般资料、RHC结果、超声心动图检查结果比较Table 1 Comparison of general data，RHC results and echocardiography results between survival group and death group

2.2 CIR-PH患者预后的影响因素

以表1中差异有统计学意义的项目为自变量，以CIR-PH患者预后（赋值：生存=0，死亡=1）为因变量，进行单因素Cox比例风险回归分析，结果显示，年龄、肝素酶、NTproBNP、APACHEⅡ评分、mPAP、PCWP、PVR、mRAP、CO、RVD、RAD、PAP、TRV可能是CIR-PH患者死亡的影响因素（P＜0.05），见表2。以上述影响因素为自变量（赋值同表2），以CIR-PH患者预后（赋值：生存=0，死亡=1）为因变量，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，肝素酶、NT-proBNP、mPAP、PAP是CIR-PH患者死亡的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

表3 CIR-PH患者预后影响因素的多因素Cox比例风险回归分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of influencing factors of prognosis in patients with CIR-PH

2.3 肝素酶、NT-proBNP对CIR-PH患者死亡的预测价值

ROC曲线分析结果显示，肝素酶预测CIR-PH患者死亡的AUC为0.784〔95%CI（0.688～0.879）〕，最佳截断值为10.4 μg/L，灵敏度为0.500，特异度为0.875；NT-proBNP预测CIR-PH患者死亡的AUC为0.761〔95%CI（0.662～0.860）〕，最佳截断值为3 775 ng/L，灵敏度为0.357，特异度为0.950，见图1。

图1 肝素酶、NT-proBNP预测CIR-PH患者死亡的ROC曲线Figure 1 ROC curve of heparinase and NT-proBNP in predicting the death of patients with CIR-PH

2.4 肝素酶与CIR-PH病情相关指标的相关性分析

Pearson相关分析结果显示，肝素酶与CIR-PH患者NTproBNP（r=0.639）、APACHEⅡ评分（r=0.763）、mPAP（r=0.876）、PCWP（r=0.858）、PVR（r=0.846）呈正相关，与CO（r=-0.702）呈负相关（P＜0.001），见图2。

图2 肝素酶与CIR-PH病情相关指标关系的散点图Figure 2 Scatter plot of the relationship between heparanase and CIR-PH disease-related indicators

3 讨论

WHO数据显示，既往诊断和新诊断的PH患者1年生存率分别为90.4%、86.3%［4］。本研究结果显示，CIR-PH患者1年生存率为74.1%，低于WHO数据，分析原因为本研究纳入患者为危重症患者，病情较严重。PH的主要发病机制是肺血管内皮细胞改变引起肺血管重构［9］；此外，还包括炎症反应［10］、血液高凝状态和血栓形成［11］、肺血管纤维化［12］等。目前，诊断PH的“金标准”为RHC，但其属于侵入性操作；超声检查也常用于评估PH［13-14］。PH常导致右心室压力过载和右心衰竭，进而影响危重症患者预后。三尖瓣环收缩移位和Tei指数已被用于评估PH患者的右心功能［15-16］。BNP和NT-proBNP是PH风险分层的常用生物标志物［5，17］。研究表明，BNP与PH患者死亡风险升高相关［18］。NT-proBNP作为BNP的前体，更加稳定，故常作为PAH诊断和预后评估的生物标志物［19］。

肝素酶是唯一能够降解细胞外基质中硫酸类肝素的糖苷酶［20］，其通过降解硫酸类肝素而激活内皮型一氧化氮合酶，进而在血流重塑中发挥重要作用［21-22］。同时，肝素酶可参与炎症反应［23］，增强局部凝血活性，包括从细胞表面解离组织因子通路抑制因子和诱导组织因子表达［24-25］。此外，肝素酶还可调节内皮细胞中的生长因子表达，如血管生成素，并参与肺部和其他器官纤维化，进而影响肺和其他器官的正常结构和功能［26-27］。

本研究结果显示，死亡组肝素酶和NT-proBNP高于生存组；多因素Cox比例风险回归分析结果显示，肝素酶、NTproBNP是CIR-PH患者死亡的独立影响因素；ROC曲线分析结果显示，肝素酶预测CIR-PH患者死亡的AUC为0.784，NTproBNP预测CIR-PH患者死亡的AUC为0.761。因此，肝素酶可能成为预测CIR-PH患者死亡的生物标志物。

众所周知，CIR-PH病情严重程度可直接影响患者预后。研究表明，NT-proBNP与PH病情严重程度呈正相关［28］。APACHEⅡ评分由急性生理评分、年龄评分及慢性健康评分构成，其分值越高表示患者病情越严重，预后越差［29］。mPAP、PCWP、PVR、CO为RHC结果，其中mPAP、PCWP、PVR是PH的诊断指标，其值越高提示PH患者病情越严重［30］。CO是血流动力学中最基本的指标之一，常用来评估心脏泵血功能，其值越低提示PH患者病情越严重［31］。本研究Pearson相关分析结果显示，肝素酶与CIR-PH患者NT-proBNP、APACHEⅡ评分、mPAP、PCWP、PVR呈正相关，与CO呈负相关，提示肝素酶与CIR-PH患者病情严重程度密切相关，肝素酶越高CIR-PH患者病情越严重，预后越差。

4 结论

综上所述，肝素酶是CIR-PH患者死亡的独立影响因素，其对CIR-PH患者死亡有一定预测价值，且其与CIR-PH患者病情严重程度密切相关，这为进一步探索CIR-PH患者预后血清标志物提供了参考。但本研究尚存在一定局限性：（1）本研究为单中心回顾性、非随机对照研究，无法排除混杂因素影响；（2）本研究样本量较小。因此，未来仍需要扩大样本量、联合多中心研究进一步证实本研究结论。

作者贡献：王林军、刘丽平进行文章的构思与设计；李建春、陈娣进行研究的实施与可行性分析；岳建巍、李洪磊进行数据收集、整理、分析；王林军、冯菲进行结果分析与解释；王林军负责撰写、修订论文；刘丽平负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。