PD-1抑制剂在胃癌的免疫治疗中的应用

冒春燕 综述,丛 辉 审校

1.南通大学附属医院医学检验科,江苏南通 226001;2.南通大学医学院,江苏南通 226001; 3.南通大学附属医院输血科,江苏南通 226001

胃癌是世界上第五大恶性肿瘤,同时也是造成人类癌症死亡的第四大因素[1]。据统计2020年胃癌占所有癌症死亡人数的7.7%,新发胃癌患者占所有癌症患者的5.5%[2]。胃癌是全世界发病率较高的癌症之一[3],好发于东亚地区,其中中国发病率较高[4]。胃癌早期并无明显体征且不易观察,约80%的患者发现时已属晚期。胃癌是一种侵袭性疾病,易在淋巴结发生转移,且预后较差。引起胃癌的危险因素主要包括幽门螺杆菌感染、饮食习惯、烟草、肥胖和辐射[5]。随着人们对幽门螺杆菌治疗的重视,近几十年来胃癌的发病率和患病率虽然有所下降,但其病死率仍然处于高位[6]。目前进展期胃癌的治疗手段主要是化疗,但单纯化疗效果不尽人意[7],5年内生存率不到20%[8],在胃癌的整体诊断中,对于人表皮生长因子受体2(HER2)阳性的晚期胃癌患者,除了使用曲妥珠单抗能取得较明显的治疗效果,其余靶向药物的治疗效果均较差。我国HER2阳性的晚期胃癌患者仅占晚期胃癌总患者的12%～13%,所以曲妥珠单抗仅适用于小部分患者,而大部分胃癌患者不适合采用靶向药物治疗,因此靶向药物在胃癌领域的发展前景不容乐观[9]。近年来免疫治疗在胃癌治疗领域掀起了一股热潮。免疫治疗主要是通过激活人体自身的免疫系统来抗击肿瘤,其基本原理是去除肿瘤细胞的伪装,通过T淋巴细胞识别并杀伤肿瘤细胞。近年来,以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗在胃癌综合治疗领域中取得了重要进展,特别是细胞程序性死亡受体-1(PD-1)和细胞程序性死亡配体-1(PD-L1)通路的发现为晚期胃癌患者带来了希望[10]。

1 PD-1单抗药纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗

近年来,免疫治疗已作为胃癌整体治疗的研发重点之一[11],主要是免疫检查点抑制剂,此外还有PD-1单抗药纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗等。目前免疫治疗胃癌最常见的药物PD-1在T淋巴细胞中也会有表达,主要抑制T淋巴细胞的功能,防止T淋巴细胞过度激活后导致自身免疫系统疾病的发生,所以PD-1也是一种具有自我保护的蛋白,肿瘤微环境诱导T淋巴细胞表达更多的PD-1来抑制T淋巴细胞的功能[12],另外产生的PD-L1、细胞程序性死亡配体-2(PD-L2),还可以避免误杀T淋巴细胞。PD-1抑制剂能够阻止细胞形成PD-1和PD-L1、PD-L2,从而活化T淋巴细胞,进而发现并杀伤肿瘤细胞。近年来,PD-1抑制剂在对胃癌的免疫治疗方面,也取得了显著进步。

1.1纳武利尤单抗 纳武利尤单抗是一个人类免疫球蛋白G4(IgG4)型的单克隆抗体,能够控制T淋巴细胞表面的PD-1,进而激活T淋巴细胞的肿瘤识别系统,达到消除肿瘤细胞的目的[13]。纳武利尤单抗是最早在全球范围内上市的药物,同时也是我国目前在治疗癌症中效果最快的PD-1抗体之一,目前已经成了全球最主要的治疗肿瘤的标准药物。对于既往进行过2种或2种以上全身性治疗方法的晚期及高致残率胃部及胃食道结合部(G/GEJ)腺癌患者,可使用纳武利尤单抗注射液进行救治。纳武利尤单抗注射液已通过中国国家药品监督管理局的许可,成为我国第一种用于晚期胃癌的免疫肿瘤药品[14]。

1.2帕博丽珠单抗 帕博丽珠单抗是一种高选择性、人源性的IgG4 kappa型单克隆抗体,在多类肿瘤中具有活性[15]。帕博丽珠单抗是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于胃癌治疗的唯一免疫检查点抑制剂。它以29 pM高度亲和PD-1,抑制其与PD-L1和PD-L2结合。2017年9月,根据KEYNOTE-059的测试,帕博丽珠单抗已获得FDA许可用于曾进行过2种或2种以上治疗方法的部分晚期或严重转移性胃癌患者,包括含氟嘧啶和铂的化疗方法,以及HER2/美国东北大学靶向治疗方法[16]。帕博丽珠单抗也可用来诊断不可移除的转移性、微卫星不稳定性高(MSI-H)及错配修复缺陷(MMR-D)的晚期胃癌[17-18]。

2 PD-1单抗在胃癌免疫治疗中的应用

近年来,以PD-1为主的免疫检查点抑制剂(ICIs)在胃癌的免疫治疗领域引起了高潮,为晚期的胃癌患者带来了曙光。ICIs对晚期胃癌三线治疗的重要意义也获得了确认,对一线与二线的治疗方式还将进一步研究与深化。在2021版的中国抗癌协会医院肿瘤学协作专家委员会标准中,更新了对晚期胃癌免疫治疗的标准,推荐从三线到一线治疗,从单药治疗到联合化学药物治疗,并针对不同的适用人群选择不同的PD-1单抗。

2.1帕博丽珠单抗、纳武丽珠单抗用于三线或后线治疗 2020版中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐抗PD-1单抗用于晚期胃癌患者的三线或后续治疗[19]。2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道的KEYNOTE-059研究结果证明帕博丽珠单抗单药对于一线、二线治疗失败后的胃癌患者是安全有效的[20]。在Keynote-059研究序列2中,FDA监测到PD-L1(≥1%)的亚组中的客观缓解率(ORR)达到11.2%,并将帕博丽珠单抗作为三线及以上PD-L1晚期G/GEJ腺癌患者的药物选择[21]。2021版CSCO指南推荐对于晚期MSI-H/MMR-D胃癌患者增加帕博丽珠单抗单药[19]。ATTRACTION-2研究结果证明,对于不可切除的晚期或复发性胃癌,使用纳武利尤单抗进行治疗能显著提高其总生存期(OS)[22],对尚未缓解的胃癌患者生存作用良好,中位生存期高达26.6 h。2017年9月纳武利尤单抗成功应用在化疗后进展的、较不易切除的晚期或复发性胃癌的三线治疗[23]。而以上2项临床研究也进一步巩固了PD-1抑制剂在晚期胃癌三线或后线诊断中的关键性意义。

2.2帕博丽珠单抗、纳武丽珠单抗与化疗联合用药用于一线治疗 PD-1单抗正在向一线和二线治疗摸索和推进。免疫治疗联合化疗未来有可能发展成为胃癌的一线二线疗法。2021年美国国家综合癌症网络(NCCN)V1版胃癌指南推荐纳武利尤单抗联合化疗可作为PD-L1综合阳性评分(CPS)≥5分患者的一线疗法[24]。欧洲内科肿瘤学会(EMSO)公布的CheckMate-649研究结果显示,与单纯化疗相比,纳武利尤单抗联合化疗显著延长了PD-L1 CPS≥5分患者的OS,病死率降低了29%[25]。2021年4月FDA批准纳武利尤单抗+化疗作为晚期胃癌患者的一线治疗方案,且不受PD-L1表达的限制[26]。2019年,美国ASCO公布的KEYNOTE-062结果表明,增加了帕博丽珠单抗单药用于PD-L1 CPS≥1分患者的一线治疗后,治疗效果显著提高[27];KEYNOTE-059队列2和队列3评估了帕博丽珠单抗+化疗药物作为晚期G/GEJ腺癌的一线治疗效果,发现疗效明显增强[28]。KEYNOTE-059和CheckMate-649 2项研究结果证明,帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗与化疗联合用药疗效优于单抗单药的疗效。在ATTRACTION-4的研究中,对于未经治疗的G/GEJ癌症患者,纳武利尤单抗联合化疗并未延长患者的OS[29]。KEYNOTE-062研究结果显示,帕博丽珠单抗联合化疗对于PD-L1 CPS≥1的患者疗效甚微,其OS并未发生显著的改变[27]。虽然以上试验证明PD-1单抗在胃癌免疫治疗方面取得了突破,并改变了晚期胃癌一线治疗的局面,但由于免疫治疗在一线治疗中的作用尚未明确,且许多以PD-1单抗药物为基础的研究效果尚未完善,因此还需更多的研究进一步加以验证。

2.3帕博丽珠单抗、纳武利尤单抗与靶向药物联合用于一线、二线治疗 基于Keynote-811的临床实践研究结果,对于HER2阳性的不可移除晚期G/GEJ肿瘤患者,美国FDA已经批准将帕博丽珠单抗和曲妥珠单抗+化学治疗作为其一线疗法[30]。EPOC1706是一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于晚期胃癌的一、二线治疗的临床试验,研究结果表明与CPS<1分的患者相比,PD-L1 CPS≥1分患者的ORR和无进展生存时间(PFS)显著升高,并且CPS≥10分患者的ORR达100%[31]。REGONIVO试验结果显示,增加纳武利尤单抗与瑞戈非尼联合治疗胃癌后,胃癌患者ORR高达44%,中位PFS为5.6个月[32]。JVDF试验评价了雷莫芦单抗与帕博利珠单抗联合治疗初治胃癌患者的效果,ORR仅为25%,而在纳武利尤单抗联合雷莫芦单抗的基础上,再加上紫杉醇化疗方案,胃癌治疗的有效率可达到37.2%[33]。

以靶向药物治疗联合PD-1单抗为基础的诊疗方法,在胃癌一、二线诊疗中已经显示了较好的发展前景,但鉴于尚未充分明确其内在的科学基础,怎样基于高度异质性的癌症特性和免疫微环境特征遴选受益群体,优选联合方法,仍是未来研究的重点。另外,放射治疗也是治疗肿瘤的一种手段,人们也在尝试利用放射治疗结合PD-1单抗治疗胃癌。HONG等[34]通过裸鼠模型实验表明放射治疗与免疫检查点抑制剂联合治疗对放射治疗不敏感的胃癌患者具有协同作用。但放射性炎症和免疫性炎症叠加的副作用是无法回避的现实问题。

3 PD-1单抗治疗胃癌的局限性

PD-1单抗治疗胃癌的局限性在于它对免疫过程造成的强烈反应,几乎能够侵犯人体所有的细胞部位,但其总体危险性远远低于化疗,而且大部分人能够自行治愈。依据KEYNOTE-059、KEYNOTE-062、ATTRACTION-4和KEYNOTE-649的试验结果,PD-1单抗治疗胃癌的不良反应主要症状有皮疹、瘙痒、乏力、恶心、腹泻、食欲减退、丙氨酸氨基转移酶升高等。免疫性疾病的不良反应危害也相对较小,比较典型的是免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性甲状腺系统损伤,甚至还有Ⅰ型糖尿病[35]。在ATTRACTION-02试验中,43%的患者在使用纳武利尤单抗治疗后发生了严重的不良反应现象,而其中有近10%的患者发生了如腹泻、乏力、食欲减退等3～4级严重的不良反应。在KEYNOTE-059队列1中,帕博丽珠单抗治疗组中有17.8%的患者发生了较严重的不良反应,而其中4.6%的患者发生了3～4级严重的不良反应,如倦怠、贫血、甲状腺功能减退等。KEYNOTE-061是一项利用帕博丽珠单抗研究晚期胃癌的试验,结果表明大约有53%的患者出现了不良反应,其中14%的患者出现了如疲劳、贫血等3～5级严重的不良反应[36]。上述研究结果表明,PD-1抑制剂对预防胃癌的安全性已得到了足够的验证,优点还包括其不良反应影响较小,而且耐受率高。

另外,进入胃癌晚期的患者身体状况较差,约有70%的人群不适合PD-1三线及后线治疗,约58%的患者不适合PD-1的二线治疗,且治疗效果不佳[37]。

4 小 结

纳武利尤单抗和帕博丽珠单抗已获批晚期胃癌三线治疗适应证,一线和二线治疗及联合化疗仍在探索中。免疫治疗作为一种新型疗法,正日益成为治疗胃癌的主要手段之一,且在胃癌治疗领域有广阔的前景。尽管目前PD-1单抗单药或联合用药治疗胃癌取得了良好的成效,但是OS和ORR仍然较低,如何联合用药使协同治疗发挥更大疗效值得深入探讨。目前,由于晚期胃癌的预后较差,对于其最佳的治疗方案,国内外尚未达成共识。未来不仅需要深入了解免疫化疗联合作用的机制,还要筛选化疗联合免疫治疗的优势人群,制订适应不同患者的个体化治疗策略。胃癌免疫治疗还面临很多未知的问题,期待更多临床治疗结果让晚期的胃癌患者受益。