1990－2022年中医药防治阿尔茨海默病研究文献可视化分析

徐帆，吴林纳，徐志杰，王东军，李桂平

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；3.华北理工大学，河北 唐山 063210

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种隐匿起病的中枢神经系统退行性病变，已成为老年人主要死亡原因之一[1]。我国65岁以上人群中，AD患病率约3%～4%[2]，目前尚无治愈AD 的有效手段，如何预防及减缓AD进程仍是全球性难题。

近年来，中医药在防治AD中的独特作用愈加凸显[3]，涌现出大量研究文献。本研究使用CiteSpace和VOSviewer软件对中医药防治AD研究文献进行可视化分析，展现该领域发展概况，为后续研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

检索中国知识资源总库（CNKI）建库至2022年12月31日中医药防治AD 相关文献。检索式：SU=（“中医” OR “中药” OR “中医药” OR “针灸”）AND（“阿尔兹海默” OR “阿尔茨海默” OR “老年痴呆”）。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：主题为中医药防治AD相关中文期刊论文，包括中药、中药提取物、中医综合治疗手段的动物实验和临床研究。

排除标准：①文章主题为血管性痴呆；②文章主题与中医药无关；③重复发表的文献仅保留首次发表记录；④学位论文、会议论文、科技成果。

1.3 数据提取与规范

由2名研究人员根据纳排标准独立筛选文献，若有疑问交由第3名研究人员决定。对关键词、发文机构等进行数据清洗，合并同义关键词，统一研究机构名称，将大学、医院、研究所下属院系、科室、部门名称统一至一级单位。

1.4 数据分析

CiteSpace6.1.R3软件时间切片设置为1年，节点类型分别选择机构、作者、关键词，g-index中k=25，剪切方法选择Pathfinder 和Pruning sliced networks，其余参数为系统默认；利用LLR算法对关键词进行聚类分析。VOSviewer1.6.18 使用Co-occurrence 分析类型对关键词进行共现分析，计数方式为Full counting，Minimum number of occurrence of a keyword 为5，生成 Network Visualization、 Density Visualization、Overlay Visualization 3种视图。

2 结果

2.1 发文时间分布及发文期刊统计

CNKI数据库检索得到文献1 825篇，筛选后纳入1 672篇。年发文量及累计发文量见图1。关于中医药防治AD研究文献最早发表于1990年，年发文量呈波动上升趋势，1997年起上升趋势明显。2009年起，年发文量均超过50篇，本领域进入高速发展阶段。年累计发文量近似三项式分布（y=0.048 1x3-0.107 4x2+ 2.285 8x-1.866 1，R2= 0.999 6）。

图1 1 672篇中医药防治AD研究文献发文时间分布

发文期刊统计见图2。《中华中医药学刊》发文量最高，共计49篇。发文量≥20篇的期刊除《中国老年学杂志》和《中西医结合心脑血管病杂志》外，均为中医类期刊。主要包括《中华中医药学刊》《辽宁中医杂志》《时珍国医国药》《中国实验方剂学杂志》等。

图2 1 672篇中医药防治AD研究文献来源期刊（发文量≥20）

2.2 研究机构

共纳入研究机构572所，发文量前10位研究机构及中心性见表1。发文量最多的机构为湖北中医药大学，中心性最高的研究机构为北京中医药大学。机构合作网络见图3。由表1、图3可知，发文机构多为各省市中医药大学，其中，南京中医药大学、山西中医药大学、广州中医药大学较早开展中医药防治AD相关研究，近年来发文量下降；黑龙江中医药大学起步较晚但发展迅速。从机构合作角度来看，该研究领域逐渐形成以北京中医药大学为中心的合作网络，各省市中医药大学与其附属医院合作较为密切，跨区域合作有待加强。

表1 1 672篇中医药防治AD研究文献发文机构（前10位）

图3 1 672篇中医药防治AD研究文献发文机构合作网络

2.3 作者

共纳入作者895位，发文量前10位的作者见表2，作者合作网络见图4。由图4可知，国内已形成多个有影响力的团队，团队内部合作较密切，团队之间合作较少；王平团队和王奇团队对本领域关注较早，田金洲-时晶团队、李志刚团队、伍大华团队近年来较为活跃。

表2 1 672篇中医药防治AD研究文献核心作者（前10位）

图4 1 672篇中医药防治AD研究文献核心作者合作网络

2.4 关键词

2.4.1 共现分析

频次≥20的高频关键词见表3。其中，概念类关键词有“病因病机”“辨证论治”“中医证候”；中医药治法关键词有“中药复方”“中医护理”“电针”“地黄饮子”等；生物化学机制相关关键词有“β-淀粉样蛋白”“作用机制”“动物模型”“大鼠”“氧化应激”“乙酰胆碱酯酶”。关键词共现网络见图5，关键词密度网络见图6。

表3 1 672篇中医药防治AD高频关键词（频次≥20）

图5 1 672篇中医药防治AD研究文献关键词共现网络

图6 1 672篇中医药防治AD研究文献关键词密度网络

由图5、图6可知，传统中医疗法的应用、随证论治、生物分子机制、中西结合疗法、症状学、生物网络分析为目前该领域研究的重点内容。

2.4.2 聚类分析

关键词聚类信息见表4，关键词聚类网络见图7。Q值=0.6、S值=0.9表示聚类结构显著、可信度高[4]。13个聚类结果可分为3类：①中医临床研究（#0、#1、#6、#5、#7、#8、#11）：AD属中医学“呆病”“痴呆”范畴，此类关键词聚焦于AD常见症状，如健忘、学习记忆障碍，以及中医药防治AD理论、常用方剂；②中药药理研究（#2、#3、#4、#10、#12）：此类关键词重点关注AD发病的神经生理机制以及中药作用机制；③异病同治（#9）：帕金森病和AD同属神经退行性疾病，其发病均与自噬功能障碍有关，中医责之“肾虚髓空”，以补肾法为治则，关注其在发病机制和治疗方法上的相同点[5]。

表4 1 672篇中医药防治AD研究文献关键词聚类信息

图7 1 672篇中医药防治AD研究文献关键词聚类网络

2.4.3 时间分析

关键词时间网络见图8。2018年之前，关注度较高的关键词有“大鼠”“动物模型”“疾病模型”“血管性痴呆”“活血化瘀”“肾虚血瘀”等；2018年之后，关注度较高的关键词有“网络药理学”“作用机制”“自噬”“神经保护”“氧化应激”“信号通路”“肠道菌群”等。

图8 1 672篇中医药防治AD研究文献关键词时间网络

2.4.4 突现分析

突现关键词见图9。由图9可知，1990－2013年，研究以动物实验和理论探讨为主，为中医药防治AD研究发展初期；2007－2018年，研究聚焦中医治法及临床疗效，中西医结合诊疗模式初步构建；2017年至今，多学科融合理念使研究方向更为丰富，中医药防治AD领域研究已深入微观层面，“网络药理学”“作用机制”“盐酸多奈哌齐”“认知”“肠道菌群”等关键词至今仍处于较高热度。

图9 1 672篇中医药防治AD研究文献突现关键词

3 讨论

1990－2022年，中医药防治AD 发展迅速，自2016年起，CNKI年发文量突破100篇，虽2018年稍有回落，但整体增长态势依旧强劲，这与《中医药发展战略规划纲要（2016－2030年）》[6]将中医药发展提升至国家战略层面密不可分。从作者合作角度来看，国内已形成多个合作团队，但各团队研究方向不同，团队之间合作鲜见。田金洲-时晶团队从证候学探讨AD病因病机[7]，孙国杰-杜艳军团队关注针灸治疗AD[8]。从研究机构来看，北京中医药大学和上海中医药大学对同一地区内其他机构的带动作用较强，本领域还需加强不同地域、不同团队之间的交流合作，促进多学科融合。

关键词共现及突现分析结果表明，该领域关注点从动物实验和中医理论探索逐渐深入到生物分子机制研究及生物网络分析，中医药防治在AD机制研究及网络药理学研究是当前研究者重点关注内容。中医药防治AD具有多靶点、多系统、多途径的特点，研究表明，中药可通过减少错误蛋白沉积及其级联反应减缓AD进程[9-11]。神经炎症反应在AD发生发展中的作用逐渐引起诸多学者关注，研究表明，中药可通过核因子（NF）-κB[12]、P13K/Akt[13]、TLRs[14]等通路或受体的重要靶点，调控小胶质细胞功能、抑制神经炎症反应，延缓AD进程[15]。肠道菌群及其代谢产物可通过促进神经炎症反应、加剧β-淀粉样蛋白沉积等途径参与AD发病。研究表明，AD患者肠道内杆菌、放线菌增多，革兰阴性菌和拟杆菌减少[16]，目前，中药单体对肠道菌群影响研究较多，人参皂苷[17]、姜黄素[18]等可调节肠道菌群丰度，改善AD症状。中药单体具体作用靶点及复方中药作用机制或成为该领域研究热点之一。同时，研究者们基于网络药理学和分子对接结果进行实验验证，如包海燕等[19]分离小鼠小胶质细胞BV2进行体外实验，发现黑果小檗花色苷可通过调节NF-κB/TLR4信号通路减轻神经炎症防治AD。

AD发病机制除异常蛋白沉积及神经炎症外，肠道菌群改变、神经递质紊乱[20]、线粒体功能障碍[21]、神经细胞铁死亡[22]、疱疹病毒感染[23]等学说的提出为探究中医药防治AD的作用机制提供了新方向，同时，在医工结合模式下，神经影像学使直观展现大脑活动成为可能，已有研究通过静息态功能性磁共振呈像技术观察到中药可提升AD患者多个脑区功能活动的连接性[24]，神经影像学技术给中医药防治AD研究提供新思路。

综上所述，本研究应用CiteSpace和VOSviewer软件可视化分析中医药防治AD研究文献，直观展示该领域研究团队、机构合作、研究热点，归纳相关研究发展趋势，以期为后续研究提供参考。研究表明，开展大样本、多中心的高质量临床随机对照试验、丰富中医临床评价指标、开发置信度较高的中医证候量表或可将相关研究推向新高度。

本研究尚存在以下局限：①仅对CNKI数据库进行分析，尚未纳入其他中文数据库，研究结果具有一定局限性；②CiteSpace6.1.R3 和VOSviewer1.6.18 作为目前认可度较高的文献可视化分析软件，尚无法对CNKI来源的数据进行文献共被引分析。未来可在本研究基础上扩大纳入文献范围。