益生菌联合四联疗法治疗青年人群幽门螺杆菌感染的临床疗效分析

周月珠

幽门螺杆菌为革兰阴性杆菌, 呈螺旋状, 微需氧,存在于多种哺乳动物胃内。幽门螺杆菌穿透黏膜层定植于胃上皮细胞表面, 加上炎性介质、免疫反应物质和毒素因子的破坏作用, 共同构成幽门螺杆菌感染的病理变化, 即急、慢性胃炎病变。幽门螺杆菌感染可导致67%～80%的胃溃疡和95%的十二指肠溃疡, 引起餐后饱胀、腹痛腹胀、嗳气、反酸等症状, 也可增加胃黏膜相关组织淋巴瘤和胃癌等消化系统恶性肿瘤的发生风险, 影响患者正常生活［1-3］。四联疗法是抗幽门螺杆菌的常用方案, 该方案包括两种抗生素, 一种质子泵抑制剂及一种铋剂, 其中抗生素抗菌作用明显, 可用于致病菌所致感染性疾病；质子泵抑制剂对胃酸分泌有抑制作用, 也可快速清除幽门螺杆菌；铋剂在消化性溃疡的治疗中被广泛应用, 可根除幽门螺杆菌, 防治腹泻。但抗生素大量使用, 使幽门螺杆菌耐药性增加, 可伴随幽门螺杆菌根除不彻底、炎症消除不彻底、肠道菌群失调等情况, 也可产生恶心呕吐、腹痛腹泻和食欲不振等药物不良反应；质子泵抑制剂短期内耐药性较好, 但长期用药可导致缺铁性贫血和维生素B12缺乏, 抑制胃酸分泌的同时增加胃液pH 值, 影响患者对钙元素的吸收, 增加骨骼脆性, 增加骨折风险；铋剂被人体吸收后可在脑、肝、肾等多处组织内分布, 可产生器官毒性, 导致肝肾损伤、皮炎、皮疹等并发症,也可导致脑损伤和椎外体系损伤, 进而影响四联疗法的效果。因此, 应在四联疗法的基础上寻找一种效果明显、安全性高, 且易被患者接受的方案, 以提高治疗效果。目前, 临床对微生态医学的研究不断深入, 逐渐发现益生菌作为微生态制剂, 可有效调节肠道微生态,进而提升人体免疫机能［4］。研究发现［5］, 青年人群幽门螺杆菌感染几率增加, 胃炎和消化性溃疡的发生率也随之上升。基于此背景, 本研究分析2019 年1 月～2022 年2 月本院诊治的因幽门螺杆菌感染的青年患者应用益生菌联合四联疗法的临床效果, 现将研究内容总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 文中纳入2019 年1 月～2022 年2 月本院诊治的90 例幽门螺杆菌感染青年患者, 按照门诊就诊顺序分为对照组和观察组, 每组45 例。对照组年龄18～34 岁, 平均年龄(26.12±2.70)岁；病程2～12 个月,平均病程(7.18±1.72)个月；身高155～185 cm, 平均身高(169.12±5.29)cm；体重42～85 kg, 平均体重(66.21±8.07)kg。观 察 组 年 龄20～33 岁, 平 均 年 龄(26.32±2.44)岁；病程3～10 个月, 平均病程(6.72±1.32)个月；身高156～182 cm, 平均身高(168.54±4.49)cm；体重44～84 kg, 平均体重(66.56±7.52)kg。所选病例均经医学伦理委员会批准, 患者及家属均知情同意。两组资料无差异(P>0.05), 可对比。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①经胃镜下活组织快速尿素酶检测阳性；②碳14 呼吸试验阳性；③年龄18～34 岁；④对药物治疗可耐受。排除标准：①心、脑、肝、肾结构功能受损者；②感染其他病原菌者；③2 周内有过其他治疗者；④妊娠或哺乳期女性；⑤中途失访者。

1.3 方法 对照组用标准四联疗法治疗：予以雷贝拉唑钠肠溶片(石药集团欧意药业有限公司, 国药准字H20233808, 规格：20 mg), 早餐前30 min口服, 20 mg/次,1 次/d；胶体果胶铋胶囊(桂林华信制药有限公司,国药准字H20103187, 规格：100 mg), 餐前1 h 口服,200 mg/次, 3 次/d；阿莫西林胶囊(陕西西岳制药有限公司, 国药准字H20064398, 规格：0.25 g), 餐后30 min 口服, 2 片/次, 2 次/d；克拉霉素片(广东东阳光药业股份有限公司, 国药准字H20183467, 规格：500 mg), 餐后30 min 口服, 2 片/次, 2 次/d。

观察组在对照组基础上联合应用益生菌治疗, 予以患者双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(内蒙古双奇药业股份有限公司, 国药准字S19980004, 规格：0.5 g/片),餐后30 min 口服, 4 片/次, 3 次/d, 该药与果胶铋、抗菌药物口服间隔时间>2 h。

两组均以14 d 为1 个疗程, 完全停药4 周后判定治疗效果。

1.4 观察指标

1.4.1 幽门螺杆菌根除率 于患者停药1 个月后经碳14 呼吸试验判定幽门螺杆菌根除率, 根除率=阴性例数/总例数×100%。

1.4.2 血清炎症因子 用药前后测定C 反应蛋白(胶体金法)、肿瘤坏死因子-α(化学发光法)和白细胞介素-6(酶联免疫吸附试验)水平。

1.4.3 免疫功能 用药前后测定CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平。

1.4.4 肠道菌群 用药前后测定双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、肠杆菌水平, 采用CFU/g 表示细菌数。

1.4.5 胃蛋白酶原水平 用药前后测定胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ水平, 计算二者比值。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组幽门螺杆菌根除率对比 观察组幽门螺杆菌根除率为91.11%(41/45), 明显高于对照组的71.11%(32/45), 两组数据差异明显(χ2=5.874, P=0.015<0.05)。

2.2 两组血清炎症因子水平对比 用药前, 两组C 反应蛋白、肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6 水平对比无差异(P>0.05)；用药后, 两组C 反应蛋白、肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6 水平下降, 且观察组更低(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清炎症因子水平对比( ±s)

表1 两组血清炎症因子水平对比( ±s)

注：与本组用药前对比, aP<0.05；与对照组用药后对比, bP<0.05

组别 例数 C 反应蛋白(mg/L) 肿瘤坏死因子-α(pg/ml) 白细胞介素-6(pg/ml)用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后对照组 45 17.78±2.12 9.32±1.16a 356.43±32.78 178.21±20.56a 14.12±2.18 8.16±1.27a观察组 45 18.16±2.44 6.24±1.36ab 360.12±35.16 121.24±22.18ab 13.76±1.54 5.54±1.12ab t 0.789 11.559 0.515 12.636 0.905 10.379 P 0.432 0.000 0.608 0.000 0.368 0.000

2.3 两组免疫功能对比 用药前, 两组CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平对比无差异(P>0.05)；用药后, 两组CD4+、CD4+/CD8+水平上升, CD8+水平下降, 且观察组CD4+、CD4+/CD8+水平更高, CD8+水平更低(P<0.05)。见表2。

表2 两组免疫功能对比( ±s)

表2 两组免疫功能对比( ±s)

注：与本组用药前对比, aP<0.05；与对照组用药后对比, bP<0.05

组别 例数 CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后对照组 45 44.78±3.56 46.21±3.54a 37.12±2.32 35.78±1.56a 1.21±0.16 1.32±0.12a观察组 45 45.12±3.72 48.32±2.78ab 36.58±2.16 33.18±1.68ab 1.24±0.18 1.56±0.15ab t 0.443 3.145 1.143 7.608 0.836 8.381 P 0.659 0.002 0.256 0.000 0.406 0.000

2.4 两组肠道菌群对比 用药前, 两组双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、肠杆菌数目对比无差异(P>0.05)；用药后, 两组双歧杆菌和乳酸杆菌数目上升, 肠球菌和肠杆菌数目下降, 且观察组双歧杆菌和乳酸杆菌数目更高, 肠球菌和肠杆菌数目更低(P<0.05)。见表3。

表3 两组肠道菌群对比( ±s, CFU/g)

表3 两组肠道菌群对比( ±s, CFU/g)

注：与本组用药前对比, aP<0.05；与对照组用药后对比, bP<0.05

组别 例数 双歧杆菌 乳酸杆菌 肠球菌 肠杆菌用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后对照组 45 7.18±0.56 8.44±0.81a 7.72±0.75 8.54±0.48a 9.98±1.12 8.44±1.18a 9.56±1.21 8.24±1.12a观察组 45 7.21±0.52 9.60±0.72ab 7.81±0.78 9.78±0.56ab 9.92±1.16 7.12±1.16ab 9.68±1.32 7.18±0.72ab t 0.263 7.180 0.558 11.278 0.250 5.351 0.450 5.341 P 0.793 0.000 0.578 0.000 0.803 0.000 0.654 0.000

2.5 两组胃蛋白酶原水平对比 用药前, 两组胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ水平对比无统计学差异(P>0.05)；用药后, 观察组胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ更高, 胃蛋白酶原Ⅱ水平更低(P<0.05)。见表4。

表4 两组胃蛋白酶原水平对比( ±s)

表4 两组胃蛋白酶原水平对比( ±s)

注：与对照组用药后对比, aP<0.05

组别 例数 胃蛋白酶原Ⅰ(μg/L) 胃蛋白酶原Ⅱ(μg/L) 胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后对照组 45 80.32±1.12 88.56±1.78 13.06±2.18 11.12±2.44 6.15±0.51 6.78±0.73观察组 45 80.18±1.24 112.21±1.72a 13.12±2.21 10.06±2.32a 6.11±0.56 11.15±0.74a t 0.562 64.094 0.130 2.112 0.354 28.202 P 0.576 0.000 0.897 0.038 0.724 0.000

3 讨论

幽门螺杆菌为微需氧革兰阴性杆菌, 于胃黏膜定植［6,7］, 幽门螺杆菌感染可在任何年龄段发病, 25 岁左右为高危年龄, 患者年龄增长, 感染率明显增加；此外,不良生活习惯均可诱发幽门螺杆菌感染, 家庭聚集性特征明显［8］。多数患者症状不明显, 部分患者可有腹痛腹胀、恶心呕吐、食欲不振等症状, 少数患者可有面色苍白、全身乏力、淤斑和出血点等症状, 严重者可有呕血与黑便等症状, 影响患者正常生活, 甚至对患者生命安全构成威胁。研究发现［9］, 幽门螺杆菌感染与慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌等消化系统疾病密切相关, 幽门螺杆菌感染后先出现慢性胃炎, 随即发展为胃溃疡和胃萎缩, 若不及时根治幽门螺杆菌, 可发展为胃癌, 缩短患者生存期, 影响预后。初次感染幽门螺杆菌者极易出现萎缩胃炎和胃癌, 需提高重视程度, 以预防和控制感染。

现阶段, 临床主要是通过保守药物方案治疗幽门螺杆菌感染, 多用多药联合方案, 四联疗法应用普遍,由两种抗生素、一种质子泵抑制剂和一种铋剂组成。本研究所用药物包括雷贝拉唑钠肠溶片、胶体果胶铋剂、阿莫西林和克拉霉素, 其中雷贝拉唑钠肠溶片是典型的质子泵抑制剂类化合物, 可聚集于高酸环境中,在胃壁细胞质子泵所在处发挥作用, 对H+-K+-ATP 酶活性有抑制作用, 进而减少胃酸分泌, 调节胃内酸性环境, 阻碍幽门螺杆菌在胃内的生长繁殖, 减少胃酸对胃黏膜的损伤, 可用于活动性胃溃疡和活动性十二指肠溃疡的治疗。该药物有剂量依赖性, 可抑制基础胃酸分泌和刺激状态下胃酸分泌, 经细胞色素P450 肝脏药物代谢系统代谢［10］。阿莫西林和克拉霉素为临床广泛应用的抗生素, 其中阿莫西林抗菌范围广, 为青霉素类抗生素, 对幽门螺杆菌抗菌活性强, 可顺利穿透细胞壁, 对细菌细胞壁合成有抑制作用, 使得细菌快速溶解、破裂, 继而杀灭细菌。克拉霉素即为6-甲氧红霉素,对酸稳定, 在胃酸中也可发挥较好的作用, 经口服用药后可迅速被吸收, 在短时间内发挥作用, 于病变组织均匀扩散, 可有效根除幽门螺杆菌。胶体果胶铋由果胶与铋组合而成, 可用于慢性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的治疗, 口服用药后可在胃内形成溶胶, 高度亲和溃疡表面和炎症表面, 形成保护膜, 隔离胃酸, 保护胃黏膜, 对胃黏膜上皮细胞黏液分泌有刺激作用, 利于修复上皮细胞。该药物对受损黏膜组织粘附性高, 可发挥局部止血作用, 也可杀灭胃内幽门螺杆菌［11］。文中数据显示：观察组幽门螺杆菌根除率为91.11%明显高于对照组71.11%(P<0.05)。程静等［12］学者在相关研究中得出, 益生菌联合四联疗法治疗幽门螺杆菌的根除率为93.02%明显高于四联疗法的72.09%(P<0.05), 与本文所得结果相近, 可见四联疗法在幽门螺杆菌感染治疗中作用明显, 可有效清除幽门螺杆菌；但患者用药后可有恶心呕吐、腹痛腹泻、口腔异味等药物不良反应, 影响患者耐受性。

现阶段, 临床对幽门螺杆菌感染的研究不断深入,逐渐发现在四联疗法的基础上联合应用益生菌可提高幽门螺杆菌根除效果。益生菌属于微生态制剂, 指的是数量固定的、对宿主健康有益的活的微生物, 可定植于肠道与生殖系统, 产生活性有益微生物, 改善宿主微生态平衡, 对肠道有益［13］。对人体有益的细菌或真菌包括双歧杆菌、乳酸菌、酵母菌等, 口服后可促进机体对营养物质的消化与吸收, 也可产生对机体有益的营养物质, 抵抗细菌、病毒对机体的损伤(抑制有害菌生长, 也可清除产生的毒素), 对某些消化系统疾病预防和治疗效果明显［14］。

幽门螺杆菌感染患者伴随不同程度炎症反应, 大量分泌C 反应蛋白、肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6等炎症因子, 降低机体内环境稳定性, 嗜碱性粒细胞、中性粒细胞等移动至血管内皮细胞, 增加其通透性, 导致电解质紊乱［15-17］。疾病发生后, 患者免疫功能受损,因此在对疾病进行治疗时应改善免疫功能, 以有效清除幽门螺杆菌。文中数据显示, 观察组炎症因子水平更低, 免疫功能指标优于对照组(P<0.05)。分析其原因是乳杆菌和双歧杆菌对幽门螺杆菌感染有逆转作用,可提高胃黏膜中环氧化酶-2 水平, 对Bax 蛋白表达有抑制作用, 也可抑制炎症因子水平, 减少机体炎症反应, 进而对细菌毒素起到中和或钝化作用, 对小肠绒毛膜代谢酶活性抑制作用明显, 改善机体免疫功能［18,19］。

幽门螺杆菌感染患者体内乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌群数量少, 可影响机体对乳糖的分解能力, 减少酸性代谢产物分泌量, 增加胃液pH 值, 对有害菌群抑制作用不佳, 使得肠球菌和肠杆菌异常增殖, 破坏肠道菌群稳定性［20］。文中对比显示, 观察组双歧杆菌和乳酸杆菌水平更高, 肠球菌和肠杆菌水平更低(P<0.05)。可见益生菌的使用可有效防御外源性致病菌, 对病原菌增殖有抑制作用, 增强致病菌对肠道黏膜侵袭的防范作用, 抗病菌效果好, 有益菌群水平明显提高, 也可抑制有害菌群, 使得肠道菌群保持平衡状态。

幽门螺杆菌可增加胃部疾病发生风险, 导致胃蛋白酶原水平发生变化, 主要是因为患者感染幽门螺杆菌后可损伤胃肠黏膜, 大量释放炎症介质, 使得单核细胞聚集浸润, 增加胃蛋白酶原Ⅰ水平；也可导致胃体腺管萎缩, 上皮生化, 使得胃蛋白酶原Ⅱ水平下降, 计算二者比值可评估胃黏膜功能。上述对比显示, 观察组胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ更高,胃蛋白酶原Ⅱ水平更低(P<0.05), 可见在四联疗法基础上使用益生菌能提高抗幽门螺杆菌效果, 减少幽门螺杆菌对胃黏膜的损伤, 缓解炎症状态, 对异常胃蛋白酶原水平予以调节。

本研究探讨益生菌联合四联疗法在青年人群幽门螺杆菌感染中的作用, 其效果明显, 但存在以下几点不足：①研究对象数量较少, 所得结论是否有进一步推广的价值尚未明确；②回顾性分析, 相关结果可能为患者当时状态所影响, 准确性相对不足；③单中心研究, 研究对象均为本院收治, 地域特征明显, 缺少代表性, 且患者均为青年, 无法确定该方案是否适用于其他年龄段患者。为获取更具推广价值的研究结论, 在之后的研究中应纳入其他年龄段的幽门螺杆菌感染患者,与多家医院开展随机多中心对照研究, 以提高幽门螺杆菌的根治效果。

综上所述, 益生菌联合四联疗法治疗幽门螺杆菌感染青年患者, 可提高幽门螺杆菌根除效果, 减少炎症因子释放, 对机体免疫功能、肠道菌群和胃蛋白酶原水平均有调节作用, 具有应用价值。