绝经激素治疗对不同绝经年龄和绝经方式女性骨密度的影响

陈斌利,王 丽,李 芬,于学文

(1.西安交通大学第一附属医院妇产科,陕西 西安 710061;2.韩城市中医医院,陕西 韩城 715400)

绝经是女性卵巢功能衰退所致,表现为因雌激素水平降低而出现的生理和心理不适[1]。这一变化不仅是生育功能的丧失,同时也增加了慢性病、骨量减少、骨质疏松的发病风险[2]。骨质疏松症(osteoporosis,OP)以骨量减少和骨微结构破坏为特征,导致骨强度下降、脆性增加且易骨折[3]。绝经激素治疗(menopausal hormone therapy,MHT)是解决雌激素降低有关症状的最有效方法,同时对骨健康、预防或降低远期慢性病的发生也有作用[4-5]。目前关于MHT对不同绝经年龄和绝经方式女性骨密度(bone mineral density,BMD)影响的报道较少。本研究探索了绝经后女性使用MHT对BMD的影响,进一步按照绝经年龄、绝经方式、治疗年限进行亚组分析,旨在为该人群的临床治疗、提高远期健康和生活质量提供依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选择2012年1月至2021年12月就诊于西安交通大学第一附属医院的绝经后女性869人为研究对象;其年龄为40～59岁,平均年龄为(48.36±9.48)岁。根据绝经年龄将研究对象分为40～44岁组(n=127)、45～49岁组(n=348)、50～54岁组(n=305)、55～59岁组(n=89);按治疗方式将其分为MHT组(n=521)与非MHT组(n=348),再将使用MHT者根据治疗时间分为<1年组(n=94)、1～<3年组(n=258)、3～<5年组(n=110)、≥5年组(n=59)。

纳入标准:①自然或手术绝经;②资料完整。排除标准:①40岁前卵巢功能衰退,如早发性卵巢功能不全或卵巢早衰;②资料不完整,或依从性差,未完成研究。

本研究获得西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会批准(编号:XJTU1AF2023LSK-2018-218),所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 判断绝经标准

将40岁以上排除其他原因导致的闭经,月经停止至少1年者定义为绝经[6]。详细记录所有研究对象的年龄、身体质量指数(body mass index,BMI)、腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)、血压、既往史等。按照绝经方式将研究对象分为自然绝经(卵巢内卵泡耗竭、功能丧失)与手术绝经(手术切除双卵巢所致)。

1.3 BMD的检测

采用美国GE双能X射线DPX-NT型BMD检测仪检测女性1～4腰椎(L1～L4)及股骨颈的BMD,计算T值,T值=(测定值-骨峰值)/正常成人BMD标准差。T≥-1.0为正常,T在-2.5～<-1.0为骨量减少(低骨量),T<-2.5为骨质疏松[6]。如发生过脆性骨折,即使BMD测定正常也可诊断为OP。

1.4 MHT的治疗

对研究对象先进行全面的检查及评估,包括体格检查、妇科检查、乳腺钼靶或超声、肝肾功检查、血脂检查、妇科超声等,并询问其高血压、糖尿病、冠心病、脑梗、血栓栓塞性疾病等病史。参照《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》[7]对其进行评估,评估后如无MHT禁忌证则建议其尽早进行MHT,经沟通后采用雌孕激素序贯方案或替勃龙治疗,在使用过程中随访管理并根据具体情况进行用药方案的调整。所有研究对象常规增加日晒、补钙及适当运动。

1.5 观察指标

①BMD:比较不同绝经年龄女性的BMD,同时比较各绝经年龄组不同绝经方式女性的BMD。②MHT对BMD的影响:观察MHT使用2年后不同绝经年龄及绝经方式女性的BMD的变化,同时比较治疗前后低骨量和骨质疏松患病率情况。③分析不同MHT年限对BMD的作用:比较不同治疗时间组治疗前后BMD的变化。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 不同绝经年龄和绝经方式女性的BMD情况

不同绝经年龄组的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值比较差异均有统计学意义(P<0.05),绝经年龄越早,BMD各项指标越低,见表1。

表1 不同绝经年龄组BMD的比较

40～44岁组、45～49岁组手术绝经者的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值均明显低于自然绝经者,经比较差异均有统计学意义(P<0.05),而50～54岁组、55～59岁组手术绝经与自然绝经者的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 各绝经年龄组不同绝经方式BMD的比较

2.2 MHT对BMD的影响

MHT组的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值均明显高于非MHT组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3;不同绝经年龄组MHT治疗后腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD均明显高于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05),见图1、表4;此外,MHT组在治疗2年后低骨量、骨质疏松的患病率均低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05),而非MHT组低骨量、骨质疏松的患病率比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表5。

注:A为40～44岁组和45～49岁组,B为50～54岁组和55～59岁组;* P<0.05。

表3 MHT组与非MHT组BMD的比较

表4 各绝经年龄组MHT前后BMD的比较

2.3 MHT对不同绝经方式女性BMD的影响

无论是自然绝经还是手术绝经,MHT组的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值均明显高于非MHT组,差异均有统计学意义(P<0.05),且手术绝经的MHT组腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值改善效果更为明显(P<0.01),见表6。

表6 不同绝经方式MHT组与非MHT组BMD的比较

2.4 MHT不同时间对BMD的影响

随着治疗时间的延长,MHT不同时间组的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值增加值均明显升高,经比较差异均有统计学意义(P<0.05),见表7。

表7 MHT不同时间组BMD增加值的比较

3 讨论

3.1 绝经对BMD影响的分析

骨骼是雌激素的受体器官,雌激素可直接或间接调节骨代谢,绝经后低水平的雌激素引起破骨加速,骨质合成减少,进而增加骨质疏松和骨折的风险。此外,绝经后女性随着白介素(interleukin,IL)-1细胞的活化,可导致骨代谢失衡[8]。本研究发现,不同绝经年龄组的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值比较差异均有统计学意义(P<0.05),绝经年龄越早,其BMD各项指标越低。其中40～44岁组、45～49岁组手术绝经者的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值均明显低于自然绝经者(P<0.05),而50～54岁组、55～59岁组手术绝经与自然绝经者的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值比较差异均无统计学意义(P>0.05),提示绝经后女性BMD降低,且与其年龄和绝经方式有关,绝经年龄越早、手术绝经者的BMD更低。

绝经后女性骨量减少不仅与年龄增加有关,更重要的是绝经所致的雌激素水平降低使该年龄段女性OP的发病率较男性显著升高。围绝经期女性虽有骨量减少,但多数患者并无症状。绝经后骨量下降速度增加。因手术、放化疗等造成人工绝经的女性,骨量丢失更快,每年BMD下降可达10%[9]。Shannon等在2015年的研究结果发现,<40岁绝经的女性与≥50岁绝经者相比,全身、左髋部、总脊柱的BMD均显著下降,骨折风险显著增加。

3.2 MHT对BMD影响的分析

本研究显示,MHT组的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD均明显高于非MHT组(P<0.05);各绝经年龄组MHT治疗后的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD均明显高于治疗前(P<0.05);MHT组在治疗2年后低骨量、骨质疏松的患病率得到显著改善(P<0.05);无论是自然绝经还是手术绝经,MHT组的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD均明显高于非MHT组(P<0.05),且手术绝经者MHT后腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值改善效果更为明显(P<0.01);MHT不同时间的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD均有所增加,且随着治疗时间的延长,BMD增加值明显升高,MHT不同时间的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD增加值比较差异均有统计学意义(P<0.05),以上结果均提示MHT可显著改善绝经后女性的BMD、降低低骨量和骨质疏松的患病率,使用时间越早、越长,效果越显著。

早期的妇女健康启动研究(Women’s Health Initiative,WHI)包含了40多个美国临床医学中心,该研究纳入了16 608名50～79岁绝经后有完整子宫的妇女使用激素治疗,随访5.2年,结果发现MHT组脊椎和髋骨BMD显著升高(分别升高4.5%和3.7%),骨折发生率降低(11.1%vs. 8.6%;RR=0.76,95%CI:0.30～1.40),证实了MHT对OP的预防和治疗作用。一项针对中国人群的研究结果发现,激素治疗5年可显著改善BMD[10]。近期的一项荟萃分析显示,MHT可显著改善BMD,并建议对于无禁忌证的女性应尽早并持续进行MHT[11]。

雌激素改善骨健康的机制主要有:①调节骨代谢标志物,包括尿钙/肌酐、血总碱性磷酸酶。有研究显示这些指标在MHT的早期变化更大,说明MHT可较快地逆转骨代谢发生的不利改变,逆转时间一般为6～12个月[12]。②调节骨代谢。雌激素与成骨细胞上的受体相结合,促进成骨细胞分泌胶原酶、细胞因子等,有利于骨结构的构建,促进钙化和骨形成[13]。③免疫状态改变。绝经后雌激素水平降低,女性体内免疫微环境发生改变,激发破骨细胞活性,导致骨细胞凋亡增加,骨形成降低[14-15]。同时,骨代谢的相关激素和因子改变,如甲状旁腺激素、维生素D等[16]。2016年国际绝经协会(International Menopause Society,IMS)指出:60岁以前,MHT是预防绝经相关骨量丢失的一线方案[17]。2021年北美绝经学会绝经后妇女OP的管理立场声明:对于骨质疏松的高危女性,建议使用MHT预防骨质流失[18]。2023年《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》亦推荐MHT是预防绝经后OP的合理选择[6]。

综上,MHT是预防绝经后OP的有效方法之一,可减少绝经后的骨量丢失、改善BMD。因此,排除禁忌证的绝经后女性应在专业医生指导下尽早开始MHT,特别是因手术绝经的年轻女性。