中国老年人阿司匹林用药错误报告分析及防范建议*

周柳君,李晓玲,王育琴,张青霞

(1.首都医科大学宣武医院药学部,国家老年疾病临床医学研究中心,北京 100053;2.首都医科大学药学院临床药学系,北京 100069)

心脑血管疾病高危患者长期服用阿司匹林可显著降低心脑血管疾病(如心肌梗死和脑卒中)死亡率、血管旁路移植术率和动脉血栓栓塞事件、肺栓塞和深静脉血栓形成发生率[1]。但阿司匹林用量过大会引起出血等不良事件,而用量过小则会引起血栓栓塞事件的发生。全国临床安全用药监测网(简称监测网)年度报告[2]提示,阿司匹林是2018年度用药错误(medication errors,ME)涉及药品频次排名第十位的药品;监测网2016—2020年期间老年人(≥60岁)ME、严重ME及严重药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)三者综合排名阿司匹林处于第4位。减少ME发生最好的方法就是找到错误原因,并进行针对性防范[3]。监测网由合理用药国际网络中国中心组于2012年9月成立,同时确定了全国31家医院(来自31个省级行政区)为临床安全用药监测一级网络单位(即本地区牵头单位),截至2021年12月已有963家一、二级网络单位可以在线实时上报ME报告[4]。为了解我国老年人(≥60岁)阿司匹林ME发生情况及其影响因素,笔者在本研究收集监测网老年人阿司匹林ME报告并进行回顾性分析,以期为临床老年人安全使用阿司匹林提供依据。

1 资料与方法

1.1资料来源 本研究老年人阿司匹林ME报告来源于监测网2012年9月22日—2022年9月22日数据。

1.2研究方法 纳入标准:①药品名称“阿司匹林”;②患者年龄≥60岁。排除标准:①重复报告;②ADR报告。采用描述性统计分析方法,主要分析指标为ME分级、内容、引发人员、发生场所、发现人员和错误因素等。根据《中国用药错误管理专家共识》[5]将ME分为9级(A-I级),并根据ME对患者伤害严重程度分为3型:A级(差错隐患)、B-D级(轻型ME)、E-I级(严重ME)。

2 结果

2.1ME上报情况 共收到老年人阿司匹林ME报告391例。排除非ME的ADR报告2例、重复报告3例,最终纳入符合要求的阿司匹林ME报告386例。386例报告来自18个省级行政区112家医院,男性235例(60.88%)、女性151例(39.12%);中位年龄70(60～98)岁。

2.2ME分级 386例报告中,B级314例(81.35%),C级48例(12.44%),D级15例(3.89%),E级2例(0.52%),F级5例(1.30%),H级2例(0.52%),严重ME(E-I级)9例(2.33%)。

9例严重ME中,导致出血5例,导致心肌梗死2例,导致痛风发作与腹泻各1例。其中8例为患者引发,1例为医务人员引发(漏给药导致心肌梗死复发)。严重ME错误内容及转归见表1。

表1 老年人严重ME内容及转归

2.3ME的错误内容 ME内容分为品种(适应证、品种、禁忌证、剂型),用法(给药途径、给药顺序、遗漏给药、给药技术、重复给药),用量(数量、规格、用量、给药频次、给药时间、疗程),相互作用(溶媒、配伍、相互作用),患者身份和其他等错误6类。错误可重叠发生,按发生次数计,共423例次。

错误内容前5位为用量错误、品种错误、数量错误、给药频次错误及漏给药。此外还需要特别关注的错误内容包括给药时间错误、相互作用、禁忌证给药、给药技术错误,见表2。

表2 老年人阿司匹林ME的部分/主要错误内容

2.4ME引发人员、发生场所及发现人员 ME引发人员主要是医师(224例,58.03%)和药师(87例,22.54%);9例严重ME中,患者或家属引发8例,护士引发1例(表3)。

表3 老年人阿司匹林ME重要/主要引发人员

ME主要发生于病房及门诊,发现人员主要为药师。见表4,表5。

表4 老年人阿司匹林ME的发生场所

表5 老年人阿司匹林ME的发现人员

2.5ME的引发因素 引发错误的因素可以同时选择多个,386例ME报告中,单因素引发374例,双因素引发8例,三因素引发4例,共402例次。ME引发因素最多为人员因素,主要是知识欠缺和培训不足。见表6。

表6 老年人阿司匹林ME的引发因素

3 讨论

本研究结果显示,老年人阿司匹林ME主要集中在用法用量(给药途径和给药频次)、药物相互作用、品种选择(冠心病合并心房颤动或高尿酸血症时药品选择),严重ME都发生在给药环节,详细分析如下。

3.1用法用量 阿司匹林肠溶片不能掰开、不能鼻饲,以免增加胃肠道风险。阿司匹林所致胃肠道反应分为局部机制及全身机制:局部机制为阿司匹林在胃中分解为乙酰水杨酸,对患者胃肠道产生刺激;全身机制为阿司匹林抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COX)-1,减少胃部黏膜生成,降低血小板聚集,增加胃溃疡及胃肠道出血的发生概率[6]。阿司匹林肠溶片通过改变剂型,使药物在肠道中释放,避免对胃部产生刺激,从而有效降低患者胃肠道的发生风险。医生在开具医嘱时,应注意药品规格,不应开具非整片剂量(如阿司匹林肠溶片规格为每片100 mg,处方剂量150 mg),或处方以鼻饲给药,从而避免破坏肠溶剂型。此外,应加强对患者的用药教育,告知患者肠溶剂型掰开使用非但不能快速起效,反而会增加胃肠道ADR发生风险。此外由于进食后胃部pH值升高至5～6且胃肠蠕动增加,肠溶膜提前被破坏失去保护作用,因此餐后服用阿司匹林也会增加胃肠道风险,理想的服用时间应该是进餐前约0.5 h[7]。

阿司匹林用于预防和治疗血栓性疾病,通常为每日服用1次。主要原因为:阿司匹林在血浆中的半衰期是15～20 min,但由于不可逆阻断血小板COX,因此,其抑制作用在血小板的整个生命周期均存在,而当人体内>80%血小板功能受到抑制时,就可以有效预防血栓事件的生。此后,每天循环中约10%血小板更新,每天服用1次以抑制新生成、有功能的血小板[8-9]。

3.2药物相互作用及风险

3.2.1药物相互作用可能导致出血事件增加 根据《2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》,合并其他出血因素,如正在使用增加出血风险的其他药物[包括抗血小板药物、抗凝药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)]、胃肠道出血、消化道溃疡或其他部位出血病史、年龄>70岁、血小板减少、凝血功能障碍、严重肝病、慢性肾病4-5期、未根除的幽门螺杆菌感染、未控制的高血压等,不建议使用阿司匹林进行心血管疾病的一级预防;患者处于出血活动期、患有活动性消化性溃疡、血小板减少患者以及严重肝、肾衰竭患者应避免使用阿司匹林;合并其他出血风险因素时,需要密切关注患者情况,一旦出现出血相关临床表现,应立即停药并予以对症治疗[1,9-10]。

3.2.2药物-药物药效学相互作用 ①阿司匹林与其他NSAIDs合用,会产生两方面的影响:非选择性NSAIDs竞争性结合COX-1受体,降低阿司匹林抗血小板疗效,选择性COX-2抑制PGI2却不抑制TXA2的产生,可能导致血栓栓塞事件危险增加。选择性COX-2抑制剂与非选择性NSAIDs在导致消化道ADR方面有协同效应,但选择性COX-2抑制剂对前列腺素无抑制作用,胃肠道反应明显减轻[8,11-13]。②阿司匹林可抑制肾前列腺素合成,使血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)以及利尿药的抗高血压及排钠作用减弱,引起水钠潴留,且阿司匹林与ACEI肾毒性有协同作用,对于失水患者出现急性肾衰竭的危险增加。③阿司匹林可与胰岛素竞争结合血浆蛋白,使血液中游离胰岛素水平增高。也有研究认为,水杨酸可能通过增加胰岛素分泌,增加胰岛素敏感性,影响血糖控制;与磺酰脲类降糖药物合用时,阿司匹林可置换出与血浆蛋白结合的部分药物,使血药浓度升高,导致血糖降低,因此阿司匹林与降糖药物合用需要关注血糖情况,或两者间隔2 h服用。④阿司匹林剂量不超过2～3 g·d-1时会导致尿酸潴留,阿司匹林与降尿酸药物合用时,会使降尿酸药物的疗效降低,需要进行剂量调整[14]。

3.2.3药物-药物药动学相互作用 ①阿司匹林与甲氨蝶呤合用,抑制甲氨蝶呤经肾排泄,且置换与血浆蛋白结合的甲氨蝶呤,使得甲氨蝶呤的血药浓度升高[9]。②阿司匹林与蒙脱石散合用,由于蒙脱石散是双四面体氧化硅和八面体氧化铝组成的多层结构,具有很强的覆盖、定位及吸附能力,对阿司匹林产生吸附效果,从而降低阿司匹林吸收,建议两药间隔2 h[15]。

3.3品种选择

3.3.1冠心病合并心房颤动的抗栓治疗方案选择 心房颤动合并急性冠脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)未行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)患者,推荐使用6个月双联治疗[口服抗凝药(oral anticoagulant,OAC)+氯吡格雷],6个月后使用OAC单药抗凝;心房颤动合并ACS+PCI术,推荐行一周三联治疗(OAC+氯吡格雷+阿司匹林),1周～1个月使用三联治疗/双联治疗,1～6个月使用双联治疗,6个月～1年使用双联/单药抗凝,1年之后使用单药抗凝;心房颤动合并慢性冠脉综合征+PCI术患者:推荐行一周三联治疗(OAC+氯吡格雷+阿司匹林),1周～1个月使用三联治疗/双联治疗,1～3个月使用双联治疗,3～6个月使用双联/单药抗凝,6个月之后使用单药抗凝[16]。

3.3.2高尿酸患者如何合理使用阿司匹林 阿司匹林剂量不超过2～3 g·d-1时可通过促进尿酸重吸收导致尿酸潴留,用于预防心血管事件的小剂量阿司匹林(75～325 mg·d-1)会增加现患痛风人群的血清尿酸水平和痛风发作率[14,17],但不推荐为降低心血管风险而服用小剂量阿司匹林的患者停用阿司匹林,否则可能发生不良心血管事件[18];适当剂量的降尿酸治疗能克服小剂量阿司匹林潜在的升尿酸效应,因此对于高尿酸血症患者,推荐服用降尿酸药物,且每日遵医嘱服用阿司匹林及降尿酸药物,以尽可能使尿酸水平稳定。

3.4给药环节 9例严重ME中8例为患者及家属引发。老年人常对药物治疗存在认识误区;加之老年人记忆力减退或常伴有认知障碍,从而影响治疗的依从性,尤其针对阿司匹林这类长期服用的药物,由于缺乏完善的用药教育以及在家中没有专业人员进行用药监督,患者给药环节错误相较于其他药品而言比重较大[19]。因此,应加强患者用药环节监督,保证在医生开对药、药师发对药的前提下,患者能用好药,提高患者用药安全。

此外,给药环节还需要关注护士可能引发的ME,尤其关注PCI术前用药,在PCI术前给予负荷剂量阿司匹林(100～300 mg)[20]。

4 防范建议

为提高老年人阿司匹林用药安全,降低ME发生,主要防范建议如下:①信息化和自动化。药库药品信息维护时将阿司匹林的推荐日剂量、给药途径、给药频次维护到药品信息;引入智能临床决策辅助系统(如处方前置审核系统):禁止处方非整片药量,当患者合并其他出血高危因素或其他疾病时(如高尿酸、心房颤动等)时,提示医师关注药物品种选择,联用有药物相互作用的药品时系统可以及时提醒和拦截;②加强医务人员合理用药培训,尤其是医生处方时剂量和规格选择、药师调配发药时避免和阿卡波糖混淆及PCI术前护士必须双核对术前用药;③完善患者用药教育工作,尤其要强调阿司匹林的服用时间(餐前)、给药方式(整片吞服)和ADR(出血)识别等方面的教育。