合方视角下中成药联用处方审核

华成坤,刘金伟,廖小红,陈秋铃,朱桂芬,唐洪梅

(1.广州中医药大学第一附属医院药学部,广州 510405;2.武汉市中西医结合医院/武汉市第一医院药学部,武汉 430022)

中成药是中医药的重要组成部分,是指在中医药理论指导下,经过药学和临床研究,获得国家药品管理部门批准,以中医处方为依据,以中药饮片为原料,按照规定生产工艺和质量标准制成的一定剂型、质量可控、安全有效的药品[1]。据相关统计,我国获批的中成药有42种剂型9 629个品种[2]。中成药使用方便,品种丰富,疗效可靠,广泛应用于临床,为人们健康保驾护航。

由于疾病的复杂多变,一种中成药有时难以解决,因此,中成药与中成药联用就成为临床常见药物联用方式。药师应如何审核中成药联用处方合理性?审核中成药处方首先要有法可依,2018年7月10日,国家卫生健康委员会等3部门联合发布《医疗机构处方审核规范》,明确“药师是处方审核工作的第一责任人”,并规定处方审核基本要求、审核依据和流程、审核内容和审核质量管理等;其次要对中医药理论有较深入了解,如中医四大经典、各家学说等。

中成药联用处方审核的内容有合法性审核、规范性审核以及适宜性审核。笔者实践中发现,合方理论可以用于指导中成药之间联用处方适宜性审核,审核内容包括以下项目:①处方用药与诊断是否相符;②处方剂量、用法是否正确,单次处方总量是否符合规定;③选用剂型与给药途径是否适宜;④是否有重复给药和相互作用情况,中成药之间是否存在重复给药和有临床意义的相互作用;⑤是否存在配伍禁忌;⑥是否存在其他用药不适宜的情况。其中,审核“处方用药与诊断是否相符” 是合理使用中成药的前提,也是使用合方理论审核中成药处方应重点关注的内容,现报道如下。

1 合方理论

合方,又称重方、复方,是一类特殊的方剂,指根据临床实际需要将两首或两首以上方剂相合为用,构成的新方剂,是方剂加减变化的一种形式,其特殊的功效与相合法则,难以以常规药物的加减来阐述[3-4]。在《伤寒论》中,即有合方使用示范,如桂枝二麻黄一汤、柴胡桂枝汤、桂枝二越婢一汤等。

合方的理论基础之一是方证相应,也称方证对应、方证相对,也被称为方剂辨证,是指方剂与病证、病机和疾病外在表现(即症状体征)相契合对应,是中医经典著作中蕴藏的一种独特的疾病辨治模式[5],其强调单个经方的完整性和对复杂疾病的方证分解是运用方证相应指导经方合方的关键[6]。因此,合方理论原则用于指导中成药联用就有了实践依据。

合方理论既能有效应用于中医临床,也可为中成药联用处方审核提供思路。

2 合方理论视角下中成药联用原则和中成药联用处方适宜性审核要点

2.1中成药合方使用原则一:病机复杂,兼顾治疗 病例1:患者,男,46岁。诊断:感冒病,便秘;证型:风寒证,痞证。处方:桂枝合剂,每次10 mL,tid,口服;一清胶囊,每次2粒,tid,口服;麻仁丸(小蜜丸),每次9 g,bid,口服。

适宜性审核要点:①审核证候禁忌。解表剂与清里剂合用,要符合表里俱实,才可以表里双解;若表证为主,则应解表为主,不可联用清里剂,否则容易引邪入里,使痞证加重或成结胸证等。查患者病历,患者平素容易便秘,新染风寒。因此,处方存在表证禁下的证候禁忌,可建议医师先单用桂枝合剂,恶寒症状祛除后停用桂枝合剂,再使用一清胶囊和麻丸仁治疗便秘。②审核重复用药:桂枝合剂含有白芍,麻仁丸含有炒白芍,按前面审核结论,桂枝合剂与麻仁丸分前后使用,不属于重复用药;一清胶囊与麻仁丸虽均含有大黄,功能清热通便,但一清胶囊功能在于清热泻火,麻仁丸功能在于润肠通便,功能互为补充,而且大黄在麻仁丸中剂量占比较小,因此本处方大黄不构成重复用药。

此外,据笔者经验,在审核处方时,还应注意中成药联用时机。疾病都处在不断发展变化中,用药治疗后,部分病情随之减轻或消失,此时需要谨随病机,适当减去联用的其中一个以上中成药;又或者在开具处方时,只在用药中期联用,而在用药初期或用药后期仅用一药。联用时机表现为两个以上中成药时间部分重叠联用,在处方上则体现在用药天数的不一样以及先用一药几天后再一起同服的特殊医嘱。

2.2中成药合方使用原则二:病证结合,专病专药 病例2:患者,男,58岁。诊断:高脂血症,冠心病心绞痛;证型:肝肾阴虚证。处方:血脂康胶囊,每次2粒,bid,口服;血脂灵片,每次5片,tid,口服;六味地黄丸(大蜜丸),每次1粒,bid,口服;血栓心脉宁胶囊,每次4粒,bid,口服。30 d。

适宜性审核要点:(1)处方用药与诊断是否相符。临床实践辨证论治与辨病论治灵活结合,能取得更满意的效果,因一些西医疾病发病机制较单一,证侯区分度不强,可以先辨病,按照西医疾病名称、病理状态或理化检查结果使用中成药[1],如本案例根据西医检查诊断为高脂血症,使用血脂康胶囊;再结合当下证候用药,当下证型辨为肝肾阴虚症,使用六味地黄丸符合原则。如果诊断为高脂血症,辨为脾胃两虚证,可以使用血脂康胶囊联用参苓白术散。血脂康可作为高脂血症专病专药,结合辨证用药,是临床常用治疗手段。再如消渴片也常作为非胰岛素依赖型糖尿病的专病专药。但处方中血脂灵片主要用于痰浊阻滞型高脂血症;血栓心脉宁胶囊用于气虚血瘀所致的卒中、胸痹;因此,处方诊断与用药不完全符合,建议完善诊断或根据诊断修改处方。(2)剂量、用法的审核。①处方中各药单日用量均为说明书最大用量,且用药时长30 d;其中血脂康胶囊长期用药应关注不良反应;血栓心脉宁胶囊含蟾酥,不宜过用久用;血脂灵片含制何首乌,也不宜过用久用;因此建议各药按说明书单日用量最小用量使用,并控制连续用药时长;②根据药品说明书,血脂康胶囊与血栓心脉宁胶囊用法均应注明餐后口服;血脂灵片含山楂、决明子等有润肠通便功能,有一定胃肠刺激性,也建议餐后口服。(3)潜在不良反应审核。肝损伤风险:血脂灵片含制何首乌,可能造成肝损伤,原因有超剂量服用、服用时间过长、个体差异等[7],血脂灵片中制何首乌按处方用量折合饮片剂量为7.5 g·d-1[8],用量虽在《中华人民共和国药典》[9]推荐剂量(6～12 g)范围内,但存在以下安全风险:①血脂灵片中,制何首乌有1/5用量是粉碎成细粉并用于压片,因此其不良反应可能较汤剂放大;②根据血脂康胶囊说明书,其主要不良反应之一是“偶可引起血清氨基转移酶可逆性升高”,其中血清氨基转移酶上升与肝功能损伤有关。因此,血脂灵片与血脂康联用可能增加肝损伤风险。胃肠损伤风险:①血脂康胶囊常见不良反应为胃肠道不适,如胃痛、腹胀、胃部灼热等;血栓心脉宁胶囊含有蟾酥,蟾酥主要不良反应为频繁恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应[10];血脂灵片本就能润肠通便;因此,血脂康胶囊、血栓心脉宁胶囊和血脂灵片联用可能增加胃肠道反应,甚至出现胃肠道损伤风险。

建议:①在使用以上药物前,先检查肝功能与肌酸磷酸激酶,并在服药期间定期检查肝功能与肌酸磷酸激酶;②完善胃肠道症状问诊及提示患者用药期间关注胃肠道反应;③提示患者服药期间关注各药说明书中可能出现的不良反应,如血脂康所致罕见的乏力、口干、头晕、头痛、肌痛、皮疹、胆囊疼痛、水肿、结膜充血和泌尿道刺激症状等;④如果预计患者由于个体因素发生不良反应的可能性较大,可根据病证和不良反应精减或修改处方。

2.3中成药合方使用原则三:相须为用,协同增效 病例3:患者,男,65岁。诊断:咳嗽;证型:脾肺两虚证,痰湿阻滞证。处方:附子理中丸(水蜜丸),每次6 g,bid,口服;生脉饮,每次10 mL,tid,口服;二陈丸,每次15 g,bid,口服。

适宜性审核要点:(1)中成药之间相互作用审核。生脉饮源于《医学启源》生脉散,《成方切用》解释:“盖心主脉,而百脉皆朝于肺,补肺清心,则气充而脉复,故曰生脉”。附子理中丸温中健脾,用于脾胃虚寒,脘腹冷痛等。而在久咳伤脾情况下,生脉饮与附子理中丸两方单独治疗难以取效,相合使用,突破了生脉饮治肺、附子理中丸温脾各自的局限,相须为用治疗脾虚久咳,而这正是通过培土生金的原则实现。培土生金法一般通过单方的方式实现,而按照培土生金法则进行合方[11],可以弥补单方在治疗的不足,可以做到相须为用、协同增效。故在合方原则下,培土生金、滋水涵木、行气活血、健脾祛湿等治法,皆体现协同增效的理论,以上两个中成药正确联用可以达到目的。(2)配伍禁忌审核。中药十八反、十九畏配伍禁忌,至今仍存在争议:①严格的配伍禁忌,不可逾越;②相互作用不清楚,能避免同用则尽量避免;③一定条件下同用,可以达到相反或相成的效果[12]。笔者认为,临床实际是否能同用是学术范畴,可以百家争鸣;而在法律范畴,应以《中华人民共和国药典》为准绳,《中华人民共和国药典》明确禁止同用的配伍禁忌,应遵照执行;在因病情需要,确需使用配伍禁忌的药对,就应该书面告知患者,并经医师、患者共同签署《知情同意书》方可使用。本案例处方中的附子理中丸含附子(制),二陈丸含半夏(制),根据2020年版《中华人民共和国药典》[9],半夏不宜与附子同用;建议判定为配伍禁忌,需要医师补充双签名以及《知情同意书》方可审核通过。

2.4中成药合方使用原则四:重症峻剂,减毒增效 病例4:患者,男,38岁。诊断:肝恶性肿瘤;证型:热毒蕴结证。处方:慈丹胶囊,每次5粒,tid,口服;复方斑蝥胶囊,每次3粒,bid,口服;楼莲胶囊,每次6粒,tid,口服;养正消积胶囊,每次4粒,tid,口服。

适宜性审核要点:重复用药审核。(1)功效审核。慈丹胶囊功能化瘀解毒、消肿散结、益气养血;复方斑蝥胶囊功能破血消瘀,攻毒蚀疮;楼莲胶囊功能行气化瘀,清热解毒;养正消积胶囊功能健脾益肾,化瘀解毒;总体虽攻补兼施,但治法涉及清热解毒、破血化瘀、健脾益肾、益气养血等,患者为热毒蕴结证,用药当以清热解毒为主、化瘀为辅;建议医师根据患者主证,选择两个左右的中成药进行治疗。因此,处方建议判定为重复用药。

(2)成分审核。见表1。处方4个中成药成分中,数量多而复杂,有重复成分9种,其中莪术4种,半枝莲、黄芪、人参(含红参)各3种,女贞子、白花蛇舌草、土鳖虫、白英、鸡内金(含炒鸡内金)各2种,增加了不良反应发生的可能性,建议判定为重复用药。

表1 4个中成药的成分

值得注意的是,治疗肿瘤常常使用毒性药品,应适当加用补益剂或解毒剂等,在扶正的同时减少毒副反应。不当治疗或过度治疗会加重机体损伤,降低患者生活质量,甚至缩短生存时间。在治疗肿瘤时,既要注重瘤块,更要关注患者,坚持治病求本的思想,以人为本,坚持扶正祛邪的治疗原则,注重患者整体状况,扶正抑瘤,攻补兼施,并决定祛邪和扶正的先后主次,注意祛邪防伤正,扶正勿留邪[13]。

2.5中成药合方使用原则五:疑难杂病,衍生新效 病例5:患者,女,35岁。诊断:早发性卵巢功能不全;证型:肾阴亏虚证。处方:八珍颗粒(无蔗糖),每次2袋,bid,口服;六味地黄颗粒,每次1袋,bid,口服;五子衍宗片,每次6片,tid,口服;益母草颗粒,每次15 g,bid,口服。

审核要点:(1)处方用药与诊断是否相符。处方中八珍颗粒和益母草颗粒益气补血活血,似与肾阴亏虚证不相符。而患者诊断早发性卵巢功能不全,中医认为此病肾阴亏虚为本,肝郁血瘀为标,因此治法以补肾滋阴、疏肝活血养血为辅[14],处方所用主要为“八六五”经验合方,由八珍汤、六味地黄丸、五子衍宗丸三方组成一个新方,用于治疗早发性卵巢功能不全,可延缓疾病进展,处方用药未见原则性问题,因此处方用药与诊断相符。根据笔者经验,一种中成药,用量大小可变,但组成和剂量比例不可分解,即是一个整体,而两种以上中成药联用,也使得组成和剂量发生改变,可能合成一种新的方剂。合方并非任意两方随意配伍,而是通过分析疾病发病机制,包括病因、病机、证候、病位等内容,选择适当的方剂进行相合,将方剂组合成与此时病情高度契合的“最佳匹配方”,综合其效,互用互制,使方与证相对应统一,以满足疾病动态演变,最大程度发挥中医“辨证论治”与“整体观念”优势[15]。当现有单一中成药不能符合病机时,则不能有效地进行治疗,而两个以上中成药组成合方,成为新方,并衍生新效,是针对疑难杂病的一个重要选择。中成药联用后衍生新功效,拓展了相关中成药的使用范围,是开展中成药联用的主要方向。(2)处方用量审核。当前,我国中成药生产基本采用料对料管理,即规定药材投入量要与制成成品相关联,该方法遵循中药处方一贴一煎模式,从理论上应符合中医传统中药服用方法,但沿用到工业生产,也就是工艺放大,《中华人民共和国药典》规定的中成药制剂处方中药材投料剂量,经推算出的饮片每日用量与《中华人民共和国药典》(一部)规定的饮片每日用量[8]相比普遍偏小;如本病例中的八珍颗粒(无蔗糖),根据制剂用量推算饮片日生药量如下:党参1.4 g,炒白术1.4 g,茯苓1.4 g,炙甘草0.7 g,当归2.1 g,炒白芍1.4 g,川芎1.05 g,熟地黄2.1 g[8];以上组成没有毒性药品,用量不及《中华人民共和国药典》等标准日用量低值,颗粒剂虽然是现代制剂,但仍可视为与传统汤剂类似。鉴于中成药用量实际,经医师双签名确认,适当增量使用是保证临床有效的一个重要选择。因此,本案例八珍颗粒用量翻倍,经医生双签名确认,判定处方用量适宜。(3)剂型审核。中成药联用,可以有同种剂型联用、不同剂型联用。中成药剂型是根据中药药性,并结合组方功能主治制成的合适形态,便于使用,功效发挥符合预期。汉代《神农本草经》记载:“药有宜丸者,宜散者,宜水煎者,宜酒渍者,宜膏煎者,亦有一物兼宜者,亦有不可入汤酒者,并随药性,不可违越”,明确剂型与药性发挥有密切关系,但由于历史上中医药很多技术以家传、师承等方式口传心授,导致制剂理论发展缓慢,关于剂型联用的理论更是空白。根据笔者的经验,中成药联用时,必须考虑剂型因素,以更好地发挥联用有效性和安全性。一般来说,颗粒剂或口服液等联用丸剂、膏剂等,既可以迅速起效,还可持续发挥药效。

本案例处方使用3种颗粒剂与1种片剂,药物起效速度较快,但功效持续发挥力量不足,对于比较难治的慢性疾病,不符合剂型使用原则,建议:①可继续使用八珍颗粒和益母草颗粒益气养血活血,功效发挥较迅速,气血状态较快纠正;②六味地黄颗粒改为六味地黄丸,五子衍宗片改为五子衍宗丸,传统丸剂起效缓慢,可使补肾药物持续平稳发挥作用。因此,本案例部分药物剂型选择不适宜。

笔者认为,剂型不仅影响药效发挥,并且剂型与其使用量也存在一定关系,在《伤寒论》中,比较有代表性的汤剂、丸剂和散剂中,汤剂中药用量最大,散剂最小;因此,联用时不宜随意更改服用方法,如桂枝茯苓丸,仲景用于“妇人宿有癥病”,能调和营卫,祛瘀破癥,取“丸者缓也”之功;而《济阴纲目》则将本方由丸改为汤,名“催生汤”,用于临产催生,取“汤者荡也”之意。《伤寒论》中还有抵当汤与抵当丸,理中汤和理中丸等剂型变化,治疗上都有区别。此外,中成药也存在“同名异物”的现象,如回春胶囊和回春丹,五味子丸、五味子颗粒和五味子糖浆等,功能主治不同,值得在临床和审核处方时关注。

综上所述,人体是一个有机整体,各脏腑器官、气血津液都是协调合作的,任何功能活动都是建立在与其他功能活动相联系的基础上。当多脏腑相兼为病时,合方而用可兼顾诸脏[16],因此,审核中成药之间联用处方,无论处方的联用如何加减变化,时间长短,最核心的是审核用药是否谨守病机,这就需要药师对中医药基础理论、临床各科用药以及各中医流派用药特点都要熟悉。

3 讨论

3.1《伤寒论》的示范作用 《伤寒论》中,方剂多数是示人以法,组方严谨精当,变易药物组成及剂量则成新方,以契合临床实际变化。后人临床应用《伤寒论》方剂组成合方,治疗各科疾病卓有成效,合方则成为中医临床一个重要的选择,对于中成药的选用来说,合方更是不得不考虑的视角。

3.2主帅思维 古代医家形容,“用药如用兵”,面对不同的军情,可以多个部队共同行动,也可以是多个兵种联合作战。对于中成药处方的审核来说,站位要高,要有主帅思维,要求药师不仅需要中药学相关知识,对于中医理论及临床理解也要有较深造诣,才能综合运用起中医药思想,整体分析处方各药在疾病当中所起的作用,并能分析出来用药是否得当,才能对处方给予正确审核意见。

3.3深入挖掘合方思想 合方理论指导中成药的联合使用,虽然本质上还是中药配伍理论,但配伍基本单位则由原来的单个中药,变成现在由多个中药组成的一个中成药,在使用上,中成药配伍有其自身特点,如配伍自由度降低,配伍难度上升,配伍经验以及疗效有待继续总结,是否存在新的配伍模式与理论,有待临床及处方审核实践中挖掘整理。

3.4合方剂型因素有待研究 在临床和处方审核实践中,因剂型因素关注较少,尚未见形成系统理论,建议医师和药师及时总结剂型变化如何影响药效发挥和疾病治疗。

3.5关注中成药联用所致不良反应 中成药除了应关注其成分外,还应建立中成药整体不可分割的观念。因此,两个或多个中成药配伍,从药物组成上看,并无配伍禁忌,但也可能出现意料不到的不良反应,此类属于特殊联用禁忌,应在临床审方实践中不断总结。

3.6坚守最终目的 中成药联用的处方审核,目的是为了保障患者安全、有效、经济地使用中成药,而严格按照中医药理论进行审核就是有效保证[17],但在执行处方审核过程中,也有可能因为审核药师中医药知识不够全面、认识不够深刻而导致审核错误的情形出现,需要审核药师不断完善中医药知识结构,并多与临床医生沟通交流,以更好地为患者和医师服务,保障患者用药安全、有效。