老年肝癌患者系统治疗策略*

孙伊婷,滕赞,刘云鹏,曲秀娟

(1.中国医科大学附属第一医院肿瘤内科,沈阳 110000;2.辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室,沈阳 110000;3.辽宁省恶性肿瘤临床医学研究中心,沈阳 110000)

肝细胞癌是全球癌症相关死亡第三大原因,随着人口增长和老龄化,老年肝癌患者数量逐年增加,目前已成为重要的公共卫生问题和抗肿瘤治疗策略的重点关注人群。目前,包括局部、系统治疗等多种手段结合的综合诊疗模式是肝癌治疗的整体方向,本文通过临床研究的年龄亚组分析结果对目前高龄肝癌患者的治疗选择,尤其是以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)为核心的免疫联合治疗策略进行探讨。此外,细胞衰老与肝癌的发生发展密切相关,并逐渐成为该领域的研究热点,为肝癌治疗提供了新的策略和靶点。与年轻患者相比,老年肝癌具有独特的流行病学、临床和肿瘤微环境特征,因此可能影响其对抗肿瘤治疗的反应和耐受性,在治疗决策过程中应通过多学科联合会诊(multi-disciplinary team,MDT)对老年肝癌患者的综合状态包括精神心理、营养风险等进行多维度评估以改善其疗效与生活质量。

1 老年肝癌的特点及衰老在肝癌中的重要作用

1.1老年肝癌患者的流行病学与临床特征 肝癌是中国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,全球约一半新发和死亡肝癌患者来自中国。根据2017年全球疾病负担研究数据,全球原发性肝癌病例数量在≥60岁年龄段人数逐年增加,由1990年的约24万例上升至2017年的约58万例[1]。肝癌发病率随年龄增长而上升,因此肝癌疾病负担的增加与中国人口老龄化进程相关。2019年中国人口老龄化归因死亡病例数较高的恶性肿瘤中肝癌位于第4位,在女性中占比最高,达42.8%[2]。

老年和年轻肝细细胞癌具有不同临床病理学特征。老年患者中女性占比更多,而年轻患者以男性为主。慢性丙型肝炎病毒感染是老年患者最常见的病因,其次是非酒精性脂肪性肝炎[3]。一项大规模多中心队列研究对比了大于和小于70周岁肝细胞癌患者的临床特征,研究发现两组患者肿瘤大小相似,老年患者肝功能较好,而年轻患者通常为多结节型肝癌。此外,年龄仅在巴塞罗那分期0-A期的早期肝细胞癌中对患者的总生存期(overall survival,OS)有显著影响[4]。

1.2衰老的标志及其对肝癌的影响 2013年LOPEZ-OTIN等[5]首次提出衰老的9大特征,包括基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。在《Cell Metabolism》最近发表的综述中,研究者新增了3个衰老的重要特征,包括巨自噬障碍、慢性炎症及微生态失调。衰老与癌症存在明显的共有特征,因此可能在老年肿瘤的发生发展中起到关键作用[5]。

衰老的肝脏包含了衰老大部分特征,并与肝脏结构和功能的进行性变化以及各种肝细胞改变相关。衰老是促进慢性肝病进展的主要风险因素,包括炎症、纤维化、肝硬化,因此与肝细胞癌的发生密切相关[6]。肝硬化的发生率在高龄患者中明显增加,在80周岁以上患者中发生率高达58%,是65周岁以下患者发生率的4倍以上[7]。肝细胞癌发病率也随年龄增长而增加,并在70～75周岁达到高峰。

1.3细胞衰老在肝癌治疗中的意义 细胞衰老主要包括癌基因诱导的衰老和治疗诱导的衰老,其在肝癌发生发展过程中具有双面作用,这主要依赖于衰老细胞分泌的一系列被称为衰老相关分泌表型(senescence-associated secretary phenotype,SASP)的特异性蛋白组分[8]。早期研究发现,在动物模型中,移植正常肝细胞导致衰老肝细胞的清除,从而抑制肝癌发生[9]。衰老的肝细胞通过表达B细胞白血病3(B-cell leukemia 3,BCL3)促进SASP分泌和巨噬细胞活化等多种机制促进肝癌发生[10]。此外,多项研究已经表明,衰老星状细胞的分泌蛋白成分促进了由非酒精性脂肪性肝炎纤维化进展到肝细胞癌的恶性转化[11-12]。

细胞衰老的特征是细胞周期阻滞、细胞分裂停止,因此诱导细胞衰老被认为是一种潜在的肿瘤治疗策略。例如,核富集转录体1(nuclear enriched abundant transcript 1,NEAT1)和驱动蛋白家族成员11(kinesin family member 11,KIF11)在肝癌细胞中抑制衰老标志物细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂2A(cyclin‐dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)表达,从而抑制细胞衰老并促进肿瘤进展[13]。近年来,有研究者提出“one-two punch”疗法,即诱导肿瘤细胞衰老,随后选择性消除这些衰老细胞[14]。一项发表在《Nature》杂志的研究在多种肝癌小鼠模型中对其进行了验证,研究发现舍曲林抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号传导,从而诱导因细胞分裂周期7(cell division cycle 7,CDC7)抑制导致衰老的肝癌细胞凋亡,即CDC7与mTOR抑制剂组合疗法可显著抑制肝癌,为诱导衰老的肝癌治疗提供了新的策略和靶点[15]。

2 老年肝癌患者治疗策略选择

2.1肝癌的主要治疗策略及其在高龄患者中的应用 综合诊疗模式是肝癌治疗探索的整体方向,肝切除、肝移植、介入、放疗、系统抗肿瘤治疗等多种治疗手段不断革新并且多维度联合,极大改善了肝癌患者预后。考虑到老年患者群体的特殊性,大量研究关注了高龄对各种抗肿瘤治疗疗效和安全性的影响[17-18]。

在根治性治疗方面,老年患者接受手术治疗、射频消融及微波消融具有与其他患者相当的疗效和安全性[3]。肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是无法手术的肝细胞癌患者最常用的治疗方法,既往研究已经证明 TACE 治疗在≥85岁老年患者中获得了令人满意的疗效并且耐受性良好[19]。我国约70%的肝细胞癌患者确诊时已为晚期,且约80%根治性术后的患者在5年内出现复发转移,因此系统治疗在延长晚期肝细胞癌患者预后方面尤为重要。包括大分子单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的分子靶向药物是肝细胞癌系统治疗的重要手段[20-21]。既往研究提示,老年肝癌患者应用索拉非尼或仑伐替尼均能获得与年轻患者相当的疗效和安全性[22-23]。此外,瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼在索拉非尼耐药的肝细胞癌高龄患者中均显示出与年轻患者相似的生存获益[3,24]。以上结果均说明高龄本身并不是特定根治性或姑息性治疗的限制因素。

2.2MDT在老年肝癌患者治疗决策制定中的重要作用 肝癌领域的综合治疗模式不仅体现在多种治疗手段的联合或序贯治疗,还在于MDT模式的广泛应用。老年肝癌患者的治疗选择需要考虑到与老龄化相关的具体问题,如合并症、精神心理状态、社会经济情况等多维度影响因素,因此包括老年医学科等在内的MDT对高龄患者综合状态的评估至关重要。老年综合评估(comprehensive geriatric assessment,CGA)和老年评估(geriatric assessment,GA)是目前最为公认和常用的老年患者整体情况评估手段,前者用于一般老年患者诊疗工作的前期以改善患者OS及生活质量等,而后者侧重老年肿瘤患者急症和并发症的评估,其中包括多方面用于衡量老年患者各水平功能状态的评估内容,包括跌倒风险、多药治疗、心境障碍以及预立医疗意愿等[25-26]。既往研究发现,基于GA的风险预测模型与KPS评分相比能更好地预测老年实体瘤患者(平均年龄≥73岁)的化疗毒性[27]。此外,GA和CGA已被发现在多个癌症类型中具有预测患者预后的作用[28-29]。

营养不良在老年人群和肿瘤患者中普遍存在,尤其是消化道肿瘤患者。根据患者主观整体营养评估(PG-SGA评分),我国肝癌患者中重度营养不良发生率高达58.9%[30]。既往研究发现,包括肝癌在内的多个癌种患者接受抗肿瘤治疗后营养不良及营养风险发生率均进一步提高[31]。多项研究提示,营养不良尤其是肌肉减少症是肝癌预后的独立危险因素,影响手术、介入、放疗、靶向治疗等多种治疗手段的疗效,增加术后并发症及不良反应发生风险,降低患者生活质量[32]。对于老年肝癌患者,在抗肿瘤综合治疗过程中,应尤为注重营养风险筛查,及时进行营养评估及营养综合评定,尽早给予营养支持与治疗。

3 ICIs在老年肝癌患者中的应用

3.1ICIs单药与双药 2013年首个肝癌领域的免疫治疗临床试验发现应用替西木单抗阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte associate protein-4,CTLA-4)在肝细胞癌患者中具有抗肿瘤作用,疾病控制率76.4%,中位进展时间6.48个月,此后ICIs在肝癌系统治疗中的应用飞速发展[33-35]。CheckMate40研究和CheckMate459研究分别评估了纳武利尤单抗在晚期肝细胞癌亚洲人群和一线治疗中的疗效,研究结果提示在大于和小于65岁患者中纳武利尤单抗具有相似的疗效和预后作用[36-37]。KEYNOTE-244研究发现,帕博利珠单抗在索拉非尼耐药的肝癌二线治疗中不同年龄亚组客观缓解率无显著差异,KEYNOTE-240研究也提示帕博利珠单抗治疗晚期肝癌患者与安慰剂相比OS有所改善,但在总人群和各年龄亚组中均差异无统计学意义[38-39]。尽管如此,晚期肝癌患者对单药ICIs应答率仅为15%～23%,与标准治疗索拉非尼或安慰剂相比均无显著优势[40]。

在双免联合治疗中,HIMALAYA研究在未经系统治疗的晚期肝癌患者中对比了STRIDE方案(度伐利尤单抗联合替西木单抗)、度伐利尤单抗、索拉非尼的疗效和安全性,3组患者中位年龄均≥64岁,研究发现联合治疗组与索拉非尼相比改善了患者OS,成为肝癌晚期一线治疗的新选择。年龄亚组分析也提示,与索拉非尼相比,≥65岁患者更能从STRIDE方案治疗中获益(HR=0.73;95%CI0.58～0.93),而在<65岁患者中未能观察到这一现象(HR=0.82;95%CI0.65～1.04)[41]。

3.2ICIs联合贝伐珠单抗 2020年阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗成功获批的肝癌晚期一线治疗方案,开启了肝癌免疫联合治疗新篇章[42]。在IMbrave 150研究中,接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的≥65岁患者与总人群相比预后略有优势(中位OS:21.1个月vs.19.2个月,中位PFS:7.9个月vs.6.9个月)[43]。REPLACEMENT研究纳入 “up to seven”标准、未经TACE治疗、不可切除的老年中期肝癌患者74例,平均年龄73.7岁,应用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的中位PFS为9.1个月。以上结果均提示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在不可切除的老年肝癌患者中的优越疗效[44]。

在辅助治疗中,2023年美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research,AACR)和美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会均报道了IMbrave 050研究初步结果,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗对比主动监测显著改善了手术切除或消融治疗后有高危复发因素肝细胞癌患者的无复发生存期(HR=0.72;95%CI0.56～0.93),与年轻患者相比(HR=0.80;95%CI0.58～1.08),≥65岁患者似乎更能从辅助治疗中获益(HR=0.64;95%CI0.41～1.00)[45-46]。

3.3ICIs联合TKI 在免疫治疗联合小分子靶向药方面,2018年ASCO公布了帕博利珠单抗联合仑伐替尼联合方案作为不可切除肝细胞癌一线治疗策略的Ib期研究结果,患者中位年龄66.5岁,其中≥65岁人群占比62%,ORR高达36%,中位DOR12.6个月,中位OS达22个月[47]。随后,LEAP-002研究对比了仑伐替尼单药及联合帕博利珠单抗在晚期肝癌一线治疗中的应用,结果提示联合治疗组OS和PFS有获益趋势,但无统计学意义,亚组分析提示>65岁(HR=0.75;95%CI0.60～0.95)、HBV感染、AFP≥400 ng·mL-1、肝外转移亚组更能从联合治疗中获益[48]。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼是另一组备受关注的靶免联合治疗策略。RESCUE研究和SHR-1310-lll-310研究均提示这种联合治疗策略在晚期一线肝癌患者中显示出良好的疗效和可控的安全性,对比索拉非尼单药中位OS由15.2个月延长至22.1个月[49-50]。基于以上结果,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼被2022年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南推荐作为晚期肝细胞癌的一线标准治疗方案。然而,两项研究纳入老年患者比例较低,一线联合治疗患者的中位年龄分别为53岁(44～60岁)、58岁(48～66岁),因此该靶免联合治疗策略在老年肝癌患者中的疗效与耐受性仍需进一步研究。

在TACE联合免疫治疗方面,既往研究在32例晚期肝细胞癌患者接受替西木单抗足疗程治疗后第36天进行了TACE或部分射频消融,DCR高达89%,其中50%以上患者年龄超过60岁[52]。近来,CHANCE001研究应用倾向性评分匹配法对比了TACE联合PD-(L)1抑制剂联合分子靶向治疗与单独TACE疗法,是目前该方案样本量最大的全国多中心回顾性研究,两组患者中位年龄均为57岁,研究结果提示联合治疗策略与单独TACE疗法相比可显著改善我国进展期肝细胞癌患者预后。尽管如此,亚组分析提示<65岁患者更能从联合治疗中获益(HR=0.71;95%CI0.51～0.99),而在≥65岁患者中未能观察到这一现象(HR=0.85;95%CI0.51～1.42)[52]。以上结果说明老年肝癌患者能否从TACE联合靶免治疗获益尚不确切,目前多项大型Ⅲ期临床研究正在进行中,如LEAP-012(帕博利珠单抗联合仑伐替尼联合TACE)、EMERALD-1(度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗联合TACE)等,其亚组分析有望为老年肝癌患者TACE联合系统治疗选择提供证据。

4 总结与展望

中国人口老龄化进程日益加快,肝细胞癌发病率随年龄增长,老年肝癌已经成为亟待重点关注的公共卫生问题。尽管缺乏针对老年肝癌患者的大规模前瞻性临床研究,观察性研究和亚组分析数据可在一定程度上指导老年患者的临床诊疗,现有结果提示高龄并未影响患者的根治性和姑息性治疗获益,但考虑到老年患者群体的独特性,选择联合方案时需重点关注其不良反应。基础研究发现诱导肝癌细胞衰老,随后选择性清除衰老细胞是一种潜在的肿瘤治疗策略,这也为老年肝癌患者提供了新的治疗靶点。局部治疗联合靶向、免疫治疗在肝细胞癌的综合治疗中发挥了愈发重要的作用,但仍应借助生物标志物和风险预测模型等进一步精准选择目标人群。对于免疫治疗后进展的患者,在二线治疗策略缺乏共识的前提下,需充分考虑原发耐药、继发耐药等情况分而治之。