桂枝茯苓丸加味联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征所致不孕症临床研究

朱丽萍，金方，张琳，陈盼，郑顺杰

1. 金华市妇幼保健院，浙江 金华 321000；2. 金华市中心医院，浙江 金华 321000

多囊卵巢综合征是一种发病率较高的内分泌代谢性疾病，其病因复杂，可能与遗传、环境、凝血、脂代谢等因素有关[1-2]。多囊卵巢综合征以卵巢多囊样改变、性激素紊乱、持续无排卵为主要特征，可引起月经异常、不孕等，对患者的身心健康与正常生活均有较大影响[3]。来曲唑为新一代芳香化酶抑制剂，具有降低雌激素水平、调节神经内分泌、促进排卵等作用，可治疗多囊卵巢综合征所致不孕症，且不良反应较小[4]。中医学认为，多囊卵巢综合征所致不孕症的发生多与肾虚血瘀相关，禀赋不足、房劳多产、情志不遂、饮食失节等致肾阳亏虚、瘀血阻滞，累及胞宫、冲任而发病，治以补肾活血之法[5]。本研究根据多囊卵巢综合征肾虚血瘀之证候特点，在桂枝茯苓丸原方基础上加肉苁蓉等补肾壮阳类药物，将其与来曲唑合用，形成治疗肾虚血瘀型多囊卵巢综合征所致不孕症的中西医联合用药方案，观察临床疗效，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准①参照《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[6]制定。不规则子宫出血或月经异常（包括闭经或月经稀发）。满足下列至少1 项：超声检查显示多囊卵巢；高雄激素血症或高雄激素表现（如多毛、痤疮）；排除其他造成排卵异常、高雄激素的疾病。②不孕症的诊断标准参照《不孕症诊断指南》[7]制定。夫妻同居至少1 年，正常性生活，男方无任何生殖系统疾病，在未采取避孕措施情况下未受孕。

1.2 辨证标准参考《中医妇科学》[8]中不孕症的辨证标准辨为肾虚血瘀证。症见婚久不孕，月经后期或月经稀发，经色暗淡且有血块，少腹疼痛、拒按，头晕耳鸣，腰酸腿软，肢冷畏寒，性欲减退，舌紫暗或有瘀点、苔薄，脉弦涩。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；年龄21～35 岁，已婚，有生育需求；可接受随访；参与研究前3 个月内无激素类药物及调脂药物治疗史；签署知情同意书。

1.4 排除标准对本研究所用药物过敏；伴有恶性肿瘤；伴有传染性疾病；合并生殖系统器质性病变；合并精神、免疫、血液系统疾病；其他原因所致不孕；合并其他内分泌系统疾病；严重肝、肾、心功能不全；参与研究同期接受其他治疗。

1.5 剔除标准依从性较差；中途要求退出研究；临床资料不全。

1.6 一般资料选取2020 年3 月—2021 年5 月在金华市妇幼保健院治疗的96 例肾虚血瘀型多囊卵巢综合征所致不孕症患者，以随机数字表法分为对照组和观察组各48 例。对照组年龄23～35 岁，平均（27.81±3.44）岁；多囊卵巢综合征病程12～59 个月，平均（36.53±6.42）个月；体质量指数22.5～30，平均25.83±2.14；不孕症病程15～54 个月，平均（38.97±6.34）个月。观察组年龄21～36 岁，平均（28.05±3.37）岁；多囊卵巢综合征病程14～62 个月，平均（37.28±6.54）个月；体质量指数21～29，平均25.46±2.17；不孕症病程17～52 个月，平均（39.51±6.29）个月。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获金华市妇幼保健院医学伦理委员会审批（审批号：2019 年伦审QT 第022 号）。

2 治疗方法

2.1 对照组从月经第3 天开始给予来曲唑片（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20133109，规格：2.5 mg/片）口服治疗。每次2.5 mg，每天1 次，连续治疗5 d。1 个月经周期为1 个疗程，治疗3 个疗程。

2.2 观察组从月经第3 天开始在对照组基础上给予桂枝茯苓丸加味治疗。处方：桂枝、肉苁蓉各20 g，桃仁、牡丹皮、茯苓、白芍各15 g，菟丝子、淫羊藿各12 g。上述药物打成细粉，过100 目筛，加白蜜制成药丸，每丸6 g。每次1 丸，饭后30 min 温水冲服，每天3 次，治疗20 d。1 个月经周期为1 个疗程，月经期间停止治疗，治疗3 个疗程。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②性激素指标。治疗前后1 个月经期第3 天采集患者空腹肘静脉血3 mL，采用电化学发光法检测血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）水平，计算LH/FSH 值。③凝血指标。治疗前后1 个月经期第3 天采用ACL-TOP型全自动凝血分析仪（美国IL 公司）检测血清凝血酶时间（PT）、凝血酶原时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）水平。④脂代谢指标。治疗前后1 个月经期第3 天采用TBA-120FR 型全自动生化分析仪（日本TOSHIBA公司）检测血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。⑤不良反应发生率。记录治疗后恶心呕吐、便秘等不良反应发生率。

3.2 统计学方法采用SPSS22.0 统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准治疗后随访1 年，参考《中医病证诊断疗效标准》[9]制定。痊愈：月经、性激素水平恢复正常，随访1 年内排卵正常或成功受孕；好转：随访1 年内虽未排卵或受孕，但本病相关症状、体征及实验室指标均有所改善；无效：本病相关症状、体征及实验室指标均无改善。总有效率=（痊愈例数+好转例数）/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后随访1 年，观察组总有效率95.83%，高于对照组81.25%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例

4.3 2 组治疗前后性激素指标比较见表2。治疗前，2 组LH/FSH 值及血清LH、T 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组LH/FSH 值及血清LH、T 水平均较治疗前降低，观察组LH/FSH值及血清LH、T 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后性激素指标比较（）

表2 2 组治疗前后性激素指标比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

?

4.4 2 组治疗前后凝血指标比较见表3。治疗前，2 组血清PT、TT 及FIB 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清PT、TT 均较治疗前增加，血清FIB 水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组血清PT、TT 均长于对照组，血清FIB 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后凝血指标比较（）

表3 2 组治疗前后凝血指标比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

?

4.5 2 组治疗前后脂代谢指标比较见表4。治疗前，2 组血清TC、LDL-C、TG、HDL-C 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清TC、LDL-C、TG 水平均较治疗前降低，血清HDL-C水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组血清TC、LDL-C、TG 水平均低于对照组，血清HDL-C 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后脂代谢指标比较（）mmol/L

表4 2 组治疗前后脂代谢指标比较（）mmol/L

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

?

4.6 2 组不良反应发生率比较见表5。观察组不良反应发生率8.33%，与对照组12.50%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2 组不良反应发生率比较例

5 讨论

多囊卵巢综合征可导致性激素表达紊乱，引起月经异常或不孕[10]。目前临床治疗多囊卵巢综合征所致不孕症以药物为主，来曲唑是由人工合成的苄三唑类衍生物，可通过与雄激素竞争芳香化酶的活性位点，选择性抑制芳香化酶，阻断雄激素向雌激素的转化路径，降低雌激素水平，解除雌激素高表达引起的下丘脑-垂体负反馈抑制，有效调节神经内分泌，促进卵泡生长，达到促排卵目的[11]。但该药具有半衰期短、代谢快等特点，且药理作用机制相对单一。研究表明，采用中西医结合疗法治疗多囊卵巢综合征导致排卵障碍性不孕症可起到增效作用[12]。

多囊卵巢综合征所致不孕症归属于中医学不孕症、月经病、癥瘕等范畴。中医学认为，禀赋不足、房劳多产，致肾阳亏虚，肾为先天之本，肾虚则精亏血少，胞脉失于濡养，肾阳不足则温煦失司，无以推动血行，瘀血内停，不通则痛，瘀久成癥，阻滞胞宫，损伤冲任，两精不能相合，发为不孕。肾虚血瘀是本病的常见证型，治疗当以补肾壮阳、活血化瘀为主。桂枝茯苓丸出自《金匮要略》，方中桂枝辛甘而温，有温经通脉、行血散瘀之功，白芍滋阴养血和营；牡丹皮、桃仁活血化瘀消癥；茯苓益脾气、安心神，与牡丹皮共用，可增强调和气血之功效；丸以白蜜，可缓和药力。诸药合用，共奏化瘀结、通血脉之效，以缓消癥积。因本研究纳入多囊卵巢综合征所致不孕症患者存在肾阳虚表现，故笔者在原方基础上加肉苁蓉、菟丝子、淫羊藿以温补肾阳。其中肉苁蓉甘温补阳，能补肾阳、益精血，助桂枝温补肾阳、活血化瘀。药理学研究表明：桂枝中所含桂皮酸钠、桂皮醛、桂皮醇等成分具有扩张血管、抗凝血作用[13]；肉苁蓉中所含的多糖成分可促进雌二醇、FSH 等性激素分泌，对下丘脑-垂体-卵巢轴功能予以调节，具有促排卵功效[14]；牡丹皮中所含丹皮酚成分可改善机体脂质代谢异常，起到调脂作用[15]；赤芍总苷能抑制血小板聚集，发挥抗凝血活性，赤芍乙醇提取物具有降血脂作用[16-17]。

本研究结果显示，治疗后随访1 年，观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。治疗后，观察组LH/FSH 值及LH、T 水平均低于对照组（P＜0.05）。表明桂枝茯苓丸加味联合来曲唑治疗能有效改善肾虚血瘀型多囊卵巢综合征所致不孕症患者的临床症状，调节性激素水平。分析原因可能为，桂枝茯苓丸加味可改善肾虚血瘀症状，并可调节神经内分泌，促进排卵，起到增效作用。有研究显示，多囊卵巢综合征患者存在凝血机制紊乱，相较于正常人群，其血液呈高凝及低纤溶状态[18-19]。对凝血指标进行监测，能为病情及疗效评估提供依据，并可客观反映血瘀证候的变化。另有研究显示，多囊卵巢综合征与脂代谢异常具有相关性，且随着疾病进展，脂代谢异常可出现加重[20]。治疗后，观察组血清PT、TT均长于对照组（P＜0.05），血清FIB、HDL-C 水平均高于对照组（P＜0.05），血清TC、LDL-C、TG 水平均低于对照组（P＜0.05）。表明桂枝茯苓丸加味联合来曲唑能改善肾虚血瘀型多囊卵巢综合征所致不孕症患者的凝血功能，有效调节脂代谢指标。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明本研究所用中西医结合疗法安全可行。

综上所述，桂枝茯苓丸加味联合来曲唑治疗肾虚血瘀型多囊卵巢综合征所致不孕症临床疗效较好，可有效调节性激素水平，改善凝血与脂代谢指标，安全性好，具有较高的临床应用价值。