加味酸枣仁汤联合佐匹克隆治疗原发性失眠临床研究

李阳，王莹，闵国庆，吴云

丽水市第二人民医院，浙江 丽水 323000

原发性失眠是指排除因精神障碍、躯体疾病及药物滥用等因素引起的睡眠障碍，临床以夜间入睡困难、睡眠维持困难及日间精神困乏等为主要表现的一种精神症状性疾病[1]。近年来，随着人们生活压力的增加及生活节奏的加快，失眠的发病率居高不下，且呈逐年上升趋势[2]。当前，临床治疗失眠以催眠、镇静类药物为主，其中佐匹克隆可在短期内发挥显著效果，但本病病情易反复，长时间应用可产生耐药性，影响疗效[3]。原发性失眠归属于中医学不寐、不得眠等范畴。中医学认为，肝主疏泄和藏血，肝血充盛则神魂安稳，肝血生化不足则魂失所养，虚火妄动，心神受扰，见夜寐不安。本病以肝血亏虚证为主要证型，故应从肝论治。酸枣仁汤出自张仲景的《金匮要略》，具有养血安神、清热除烦功效。本研究观察加味酸枣仁汤联合佐匹克隆治疗原发性失眠肝血亏虚证的临床疗效，以及对血清多巴胺（DA）、5-羟色胺（HT）水平的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合《中国失眠症诊断和治疗指南》[4]中原发性失眠的诊断标准：非原发性的躯体疾患或严重精神类疾病导致的失眠；临床表现为入睡困难，入睡时间延长，睡后易醒，彻夜难眠，醒后不能入睡；可伴有头痛、头昏、多梦、健忘等症状；上述症状每周至少出现3 次，且持续时间≥1 个月。根据匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估失眠严重程度。轻度：PSQI 评分7～11 分；中度：PSQI 评分12～16 分；重度：PSQI 评分17～21 分[5]。

1.2 辨证标准参考《中医病证诊断疗效标准》[6]及《中医诊断学》[7]中不寐的辨证标准辨为肝血亏虚证。主症：入睡困难，心神不宁，时常觉醒，多梦或醒后不能再睡；次症：面白少华，双目干涩，头晕目眩，肢体震颤，爪甲不荣；舌脉象：舌质红、少苔，脉弦细。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；年龄＞20 岁；PSQI 评分7～16 分；签署知情同意书。

1.4 排除标准继发性失眠患者；合并其他精神类疾病者；合并肝肾功能障碍、内分泌系统疾病者；妊娠期或哺乳期妇女；对本研究所用药物过敏者。

1.5 剔除标准不能坚持完成治疗者；研究期间突发其他疾病，影响疗效判定者；未遵医嘱进行治疗者。

1.6 一般资料选取2022 年4 月—2023 年4 月在丽水市第二人民医院治疗的108 例原发性失眠肝血亏虚证患者，以随机数字表法分为联合组与单一组各54 例。联合组男23 例，女31 例；年龄21～68 岁，平均（40.35±10.62）岁；病程1～10 个月，平均（5.42±1.28）个月；失眠严重程度：轻度23 例，中度31 例。单一组男25 例，女29 例；年龄23～64 岁，平均（39.87±9.95）岁；病程1～12 个月，平均（6.05±1.34）个月；失眠严重程度：轻度26 例，中度28 例。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经丽水市第二人民医院医学伦理委员会审批通过（审批号20230613-01）。

2 治疗方法

2.1 单一组给予佐匹克隆片（吉林金恒制药股份有限公司，国药准字H19991411，规格：7.5 mg/片）口服治疗，每次7.5 mg，每天1 次。治疗4 周。

2.2 联合组在对照组基础上给予加味酸枣仁汤治疗。处方：炒酸枣仁30 g，煅牡蛎（先煎30 min）20 g，知母、川芎、麦冬各15 g，当归、五味子、夜交藤、龙齿、茯苓、炙甘草各10 g。加水1 000 mL 常规煎取药汁400 mL，分早晚2 次温服，每次200 mL。治疗4 周，治疗期间每周复诊1 次，根据患者的失眠情况调整处方。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②中医证候积分。治疗前后参照文献[8]中肝血亏虚证进行量化分级评分。按症状无、轻度、中度、重度，主症入睡困难、心神不宁、时常觉醒、多梦或醒后不能再睡分别计为0、2、4、6 分，次症面白少华、双目干涩、头晕目眩、肢体震颤、爪甲不荣分别计为0、1、2、3 分，总分0～39 分，分值越高表示症状越严重。疗效指数=（治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分）/治疗前中医证候积分×100%。③睡眠质量。治疗前后采用PSQI 评估，总分0～21 分，睡眠质量越好则分值越低。PSQI 减分率=（治疗前PSQI 评分-治疗后PSQI 评分）/治疗前PSQI 评分×100%。④多导睡眠图指标。治疗前后以多导脑电生理仪（美国BIOPAC 公司，型号：MP160）检测入睡潜伏期、浅睡眠时间、深睡眠时间、觉醒次数、总睡眠时间及快速动眼期。⑤实验室指标。治疗前后采集患者空腹肘静脉血3 mL，以酶联免疫吸附试验法（试剂盒购自广州南杰生物技术有限公司）测定血清DA、5-HT水平。

3.2 统计学方法采用SPSS25.0 统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准治疗4 周后，参考《中国失眠症诊断和治疗指南》[4]拟定。痊愈：睡眠时间恢复正常或夜间睡眠时间≥6 h，疗效指数≥95%，PSQI 减分率≥75%；显效：睡眠显著改善，3 h≤夜间睡眠时间增加＜6 h，70%≤疗效指数＜95%，50%≤PSQI 减分率＜75%；有效：睡眠明显改善，夜间睡眠时间增加＜3 h，30%≤疗效指数＜70%，25%≤PSQI 减分率＜50%；无效：不符合上述标准。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后，联合组总有效率98.15%，高于单一组87.04%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后中医证候积分、PSQI 评分比较见表2。治疗前，2 组中医证候积分、PSQI 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组中医证候积分、PSQI 评分均较治疗前降低，联合组中医证候积分、PSQI 评分均低于单一组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后中医证候积分、PSQI 评分比较（） 分

表2 2 组治疗前后中医证候积分、PSQI 评分比较（） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

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4.4 2 组治疗前后多导睡眠图指标比较见表3。治疗前，2 组多导睡眠图各指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组入睡潜伏期均较治疗前缩短，觉醒次数均较治疗前减少，浅睡眠时间、深睡眠时间、总睡眠时间及快速动眼期均较治疗前增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）；联合组入睡潜伏期短于单一组，觉醒次数少于单一组，浅睡眠时间、深睡眠时间、总睡眠时间及快速动眼期均长于单一组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后多导睡眠图指标比较（）

表3 2 组治疗前后多导睡眠图指标比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

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4.5 2 组治疗前后血清DA、5-HT 水平比较见表4。治疗前，2 组血清DA、5-HT 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清DA、5-HT水平均较治疗前升高，联合组血清DA、5-HT 水平均高于单一组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后血清DA、5-HT 水平比较（）

表4 2 组治疗前后血清DA、5-HT 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

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5 讨论

有研究显示，原发性失眠的发生可能与神经内分泌、神经生理及免疫等多种因素密切相关[9]。长期失眠易引发焦虑、抑郁等心理疾病及心脑血管疾病等，严重危害患者健康。目前，西医治疗本病多选择催眠药物，常用药物包括环吡咯酮类、褪黑素及组胺受体拮抗剂等。其中佐匹克隆为一种环吡咯酮类短效催眠药，主要对γ-氨基丁酸A 型受体产生作用，达到改善睡眠的效果，具有促使快速进入睡眠、停药后戒断反应及反弹性失眠减少等优势，且不易产生药物蓄积，治疗失眠安全有效。但该药物半衰期短，维持有效药物浓度时间短[10]。近年来中西医结合治疗原发性失眠成为临床研究热点。

原发性失眠归属于中医学不寐、不得眠等范畴。中医学认为，本病责之于肝，肝主藏血，肝养血而藏魂，肝血充盛则神魂安稳，肝血亏虚则魂失所养，心神不宁，见夜不能寐。故治疗以疏肝养血、宁心安神为主要原则。酸枣仁汤原方由炒酸枣仁、知母、川芎、茯苓及甘草组成，适用于治疗肝血不足、阴虚内热所致的失眠。方中炒酸枣仁为君药，有补肝养血、宁心安神功效；知母、茯苓共为臣药，知母滋阴清热除烦，茯苓宁心安神，两者合用可助君药安神除烦；川芎为佐药，有调肝血、疏肝气之效，与君药合用，补血与行血结合，具有养血调肝之妙；甘草和中缓急，调和诸药，为使药。基于本病肝血亏虚的病机，加当归有养血活血功效，可补心血；针对心神不宁加煅牡蛎重镇安神，五味子宁心安神，夜交藤养心安神，龙齿镇惊安神。诸药合用，共奏养肝血、宁心安神、清热除烦之功。药理学研究表明：酸枣仁中含皂苷类、黄酮类及生物碱类等成分，对γ-氨基丁酸、5-HT 的活性具有调节作用[11]；川芎含阿魏酸、川芎嗪等成分，对中枢神经系统兴奋有抑制作用，可镇静、催眠[12]；牡蛎中含氨基酸、微量元素、碳酸钙等多种活性成分，可在一定程度上可改善失眠[13]；知母含皂苷等活性成分，可抑制交感神经兴奋性，对失眠有改善效果[14]；当归中的藁本内酯成分具有镇静作用[15]；五味子醇提物和醚提物可减少小鼠自主活动次数，延长小鼠睡眠时间[16]；夜交藤含大黄素、大黄素甲醚、夜交藤乙酰苯苷等多种活性成分，有较强的镇静催眠作用[17]。

本研究结果显示，治疗后，联合组总有效率98.15%，高于单一组87.04%（P＜0.05）。联合组中医证候积分、PSQI 评分均低于单一组（P＜0.05）。提示加味酸枣仁汤联合佐匹克隆治疗原发性失眠肝血亏虚证有利于提升疗效，减轻临床症状，改善睡眠质量。有研究表明，失眠的发生与血清DA、5-HT 水平密切相关[18]。血清DA 为一种兴奋性神经递质，DA缺乏可导致神经递质功能受损及5-HT 受体功能受限，导致抑郁症状出现[19]，而抑郁可影响睡眠；血清5-HT 为一种抑制性神经递质，对睡眠觉醒周期、慢波睡眠均有调节作用[20]。治疗后，联合组血清DA、5-HT 水平均高于单一组（P＜0.05）。提示加味酸枣仁汤联合佐匹克隆治疗原发性失眠肝血亏虚证有利于调节血清DA、5-HT 水平，从而有效改善患者的睡眠质量。多导睡眠图为临床评估睡眠状况的重要指标。治疗后，联合组入睡潜伏期短于单一组，觉醒次数少于单一组，浅睡眠时间、深睡眠时间、总睡眠时间及快速动眼期均长于单一组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示加味酸枣仁汤联合佐匹克隆治疗原发性失眠肝血亏虚证可延长睡眠时间，减少觉醒次数。

综上所述，加味酸枣仁汤联合佐匹克隆治疗原发性失眠肝血亏虚证有利于减轻临床症状，改善睡眠质量，延长睡眠时间，其作用机制可能与调节血清DA 及5-HT 水平有关，具有较好的临床应用价值。