血脂与心力衰竭风险的因果关系及冠状动脉疾病的中介作用:一项孟德尔随机化研究

于航天 赵妍 龚昂未 张帅丹 管成健 陈树晨 肖冰

(河北医科大学第二医院心血管内科,河北 石家庄 050000)

心力衰竭(heart failure,HF)是一种由心脏结构或功能异常引起的复杂临床综合征,其在全球范围内的患病率和致残率呈上升趋势[1-2]。据悉,全球约有3 800万人患有HF[3]。流行病学研究[4]显示,中国HF发病率为275/10万人,给卫生系统带来了巨大的负担。因此,寻找HF的潜在危险因素和探究其相关机制,对于HF的预防具有重要意义。

血脂异常通常被认为是心血管疾病的危险因素之一[5-6],主要包括甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1,Apo A1)和载脂蛋白B(apolipoprotein B,Apo B)等指标的异常[7]。他汀类药物作为调节血脂的药物,在《2022年美国心脏协会/美国心脏病学会/心力衰竭学会心力衰竭管理指南》[1]中被推荐用于缺血性HF患者以改善预后。

为进一步探索血脂异常与HF风险的因果关系,本研究采用了孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)分析方法,该方法利用单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)作为工具变量,从而减少混杂因素的影响并避免反向因果关系的干扰[8]。此外,血脂异常通常被认为可诱发动脉粥样硬化,进而导致冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)的发生[9],而CAD通常会进一步导致心肌缺血和心肌损伤,最终导致HF的发生[10]。因此,本研究进行了中介分析,旨在探究血脂异常是否通过影响CAD的发生,从而对HF风险产生影响[11]。

1 资料与方法

1.1 数据来源

关于血脂(TG、LDL-C、HDL-C、Apo A1和Apo B)及中介变量CAD的全基因组关联分析(genome wide association study,GWAS)数据来自于英国生物库(UK Biobank,UKB)[12-13],其中CAD使用ICD10定义,代码为I25,包括以下亚类别:冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死、陈旧性心肌梗死、缺血性心肌病、无症状心肌缺血、冠状动脉瘤、冠状动脉夹层和其他形式的慢性缺血性心脏病等。HF的GWAS数据来自于心力衰竭分子流行病学治疗靶点研究(Heart Failure Molecular Epidemiology for Therapeutic Targets,HERMES)计划[14],涉及26项研究,每项研究入组患者的标准不同,但主要包括ICD8、ICD9及ICD10定义的各种类型的缺血性与非缺血性HF患者。以上数据来源详见表1。

表1 数据来源

1.2 工具变量筛选

1.3 统计学分析

本研究主要采用逆方差加权(inverse-variance weighting,IVW)方法进行单变量MR分析,通过加权平均各个SNP位点的效应估计值得出总体效应估计值[17]。此外,采用加权中位数法、简单模型法、加权模型法和 MR-Egger回归法作为补充[18-20]。敏感性分析包括孟德尔随机化多效性残差和离群值(Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier,MR-PRESSO)检验、MR-Egger检验、CochranQ检验和逐个剔除检验方法,以确保结果的稳健性[21-23]。最后,本研究通过两步法中介分析来验证排他性假设。首先利用两样本MR方法评估各血脂指标对中介变量(CAD)的影响,随后评估CAD对结局(HF)的影响,最后通过计算得出直接效应与间接效应[11]。见图1。

图1 MR示意图

本研究所有分析均在R 4.2.3软件中进行,并采用 Bonferroni校正来控制多重比较的误差率,将统计学显著性水平设定为调整后P<0.01。

2 结果

2.1 单变量MR分析

单变量MR分析IVW方法显示,高水平的TG(OR=1.15,95%CI1.09～1.21,P=3.32×10-7),LDL-C(OR=1.15,95%CI1.05～1.25,P=1.47×10-3)和ApoB(OR=1.16,95%CI1.07～1.26,P=1.99×10-4)均与HF风险增加显著相关。同时,HDL-C(OR=0.88,95%CI0.84～0.93,P=2.76×10-6)和ApoA1(OR=0.92,95%CI0.87～0.97,P=4.24×10-3)的水平升高与HF风险显著负相关。详见图2。

图2 单变量MR结果

2.2 敏感性分析结果

首先,对散点图和漏斗图(见图3和4)的观察表明样本的选择相对平衡,无明显偏倚。MR-Egger方法显示,TG、LDL-C和Apo B的P>0.05,提示不存在多效性。然而,HDL-C和Apo A1的P<0.05,提示存在多效性。进一步MR-PRESSO方法显示,剔除离群值后各指标的P>0.05,表明在水平上不存在多效性。此外,CochranQ检验显示剔除离群值后,所有暴露数据的P<0.01,提示存在异质性。因此,本研究重点关注随机效应IVW模型,以更准确地估计结果。最后,留一法检验结果显示,去除任意一个SNP,其余SNP的结果都在无效线的同侧,即去除任意一个SNP都不会对结果产生较大影响,这进一步验证了本研究MR结果的稳健性。详见表2。

图3 MR散点图

图4 MR漏斗图

表2 部分敏感性分析结果

2.3 中介分析结果

中介分析结果显示:在TG与HF的因果关系中,CAD的中介效应为10.63%;在LDL-C与HF的因果关系中,CAD的中介效应为16.72%;在Apo B与HF的因果关系中,CAD的中介效应为23.82%;在HDL-C与HF的因果关系中,CAD的中介效应为18.78%;在Apo A1与HF的因果关系中,CAD的中介效应为16.14%。这些结果表明,在血脂与HF风险的因果关系中CAD只起到部分中介作用,揭示了血脂在与CAD无关的非缺血性HF风险中存在潜在因果关系。详见表3。

表3 中介分析结果

3 讨论

本研究通过单变量MR分析方法,全面探究了血脂与HF风险之间的因果关系,并揭示了CAD在其中的潜在中介作用。结果显示,多个血脂指标与HF的风险存在显著关联,其中TG、LDL-C和Apo B水平的升高与HF风险的增加显著相关。此外,HDL-C和Apo A1水平的升高与HF风险的降低显著相关。中介分析结果显示,在血脂与HF风险的因果关联中CAD起到了部分中介作用。

既往一项纳入84 740例健康体检人群的前瞻性研究[24]发现,高水平的LDL-C与HF的发生风险呈正相关。还有研究[25]发现,糖尿病患者高水平的TG与低水平的HDL-C增加了HF的发生风险,其中TG与HF风险之间的关联部分是由心肌梗死介导的。Apo A1是HDL-C的主要成分之一,其水平与HDL-C密切相关[26]。一项研究[27]发现低水平的Apo A1与非缺血性HF患者的不良预后独立相关。另一项研究[28]发现1型糖尿病患者中高水平的Apo B与充血性HF的风险呈正相关。因此,本研究结论与上述研究结果相一致,进一步验证了血脂异常可能与HF风险存在一定的关联性。中介分析结果显示,血脂异常与HF风险之间的因果效应部分由CAD介导。这一发现与先前进行的一项关于血脂和调脂药物靶点与HF的MR研究结果相符[29]。值得注意的是,前述研究认为这些关联主要是CAD介导,这可能是由于分析方法不同所导致,需更多研究来验证。此外,由于非缺血性HF的主要特征是心肌在无明显冠状动脉供血问题的情况下发生功能减退[30]。结合本研究中介分析的结果,间接揭示了血脂异常可能会增加非缺血性HF的风险。

血脂异常可能通过多个途径对HF风险产生影响。首先,高水平TG可渗透到动脉壁,导致胆固醇在内膜间隙积聚,从而形成泡沫细胞和动脉粥样硬化[31]。此外,高水平TG还可能导致脂肪酸在心肌细胞内堆积,干扰心肌细胞对葡萄糖的利用,进而引起心肌脂肪变性和心肌功能受损[32]。其次,LDL-C和Apo B的升高可能导致动脉内膜的脂质积聚和斑块形成,最终导致冠状动脉狭窄和供血不足[33-34]。冠状动脉供血不足会间接影响心肌的结构和功能,部分解释了血脂异常与HF之间的关系。最后,HDL-C和Apo A1有助于胆固醇的外排,并抑制动脉粥样硬化斑块的形成,从而降低CAD的风险[35]。此外,HDL-C和Apo A1可通过抑制炎症反应和减少氧化应激来保护心脏组织免受损伤[36]。综上所述,血脂异常通过影响动脉粥样硬化、心肌功能和炎症反应等多个途径影响HF的发生和发展。同时,这些发现揭示了血脂异常可能影响非缺血性HF发生和发展的潜在机制。

与观察性研究相比,本研究采用MR分析方法减少混杂因素和反向因果关系的偏倚,并通过敏感性分析验证了结果的稳健性。同时进一步中介分析,阐述了CAD中介效应的占比。然而,本研究也存在一些局限性。由于缺乏非缺血性HF的直接GWAS数据,本研究仅进行了CAD的中介分析,忽略了其他可能的中介途径,并且数据均来自欧洲人群,限制了结果的普适性。

综上所述,本研究全面评估了血脂与HF风险之间的因果关系,并进一步评估了CAD在血脂与HF风险中所占的中介效应,为血脂与HF风险的因果关系提供了新的见解。