慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺栓塞的患病率及临床特征分析

焦小净 龚娟妮 邝土光 李积凤 张一笑 杨媛华

(首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科,北京 100020)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呼吸系统最常见的气道慢性炎症性疾病之一,其发病率在全球范围内居高不下[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是指COPD症状急剧恶化,短期内出现气短、咳嗽、咳痰加重、痰量增多,需要改变原有治疗[3-4]。大多数由COPD引起的院内死亡发生在急性加重期[5]。有研究表示,COPD急性加重的患者中有50～70%是由呼吸道感染引起[6],10%由空气污染所致[7],另有30%的AECOPD病因不明[8],在原因不明的AECOPD中,25%与肺栓塞(pulmonary embolism,PE)有关[9]。由于制动、全身炎症反应、红细胞增多症和心功能不全等因素[10],AECOPD患者发生静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的风险明显增加[11-12]。有文献[13]报道,COPD患者发生PE的风险比普通人群高2～4倍。因此,AECOPD中PE的早期识别非常关键。然而,由于AECOPD和PE的临床表现极为相似,且化验指标无特异性,导致AECOPD中的PE难以识别,极易漏诊和误诊。本研究纳入AECOPD住院患者,入组者行CT肺动脉造影(computed tomographic pulmonary angiography, CTPA)明确是否合并PE,比较AECOPD合并PE患者的临床特征,目的在于提高对AECOPD中PE的认识,早期识别AECOPD患者中的PE。

1 资料与方法

1.1 一般资料

一项前瞻性、多中心研究纳入2016年12月—2023年1月在中国8所医院呼吸科住院的AECOPD患者,入组者行CTPA检查明确有无PE。入院后24 h内完成外周血动脉血气分析、N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、血清心肌肌钙蛋白I、纤维蛋白原、D-二聚体、血常规及生化全项检测,48 h内完成下肢血管超声、心脏彩超和肺功能检查。纳入标准:(1)因AECOPD住院;(2)年龄≥40岁;(3)签署书面知情同意书。排除标准:(1)有COPD病史,但因其他原因(气胸、外伤和上呼吸道阻塞)导致呼吸系统症状加重而住院;(2)既往诊断为VTE且入院时仍在进行抗凝治疗者;(3)存在CTPA检查禁忌;(4)严重肝肾功能不全;(5)活动性肿瘤(6个月内接受过治疗或姑息治疗的恶性肿瘤);(6)存在精神疾病,无法参与研究。

1.2 方法

1.2.1 基本资料的收集

采集患者的性别、年龄、身高、体重、VTE家族史、COPD病史、COPD急性加重次数、PE的危险因素。采集内容如下:(1)人口学特征;(2)合并疾病史;(3)家族史;(4)过去1年COPD急性加重次数及既往住院次数;(5)临床症状;(6)体格检查;(7)PE危险因素:年龄、性别、肥胖、卧床/制动≥3 d、吸烟、下肢静脉曲张、行走困难、口服避孕药(育龄妇女)、1个月内深静脉置管以及激素替代治疗。

1.2.2 实验室检查及辅助检查

入院后24 h内完成外周血动脉血气分析、NT-proBNP、血清心肌肌钙蛋白I、纤维蛋白原、D-二聚体(酶联免疫吸附试验)、血常规及生化全项检测。

1.2.3 CTPA结果判读

入院后48 h完成CTPA检查,CTPA判读需2名副高级以上影像科医师和1名副高以上呼吸科医师共同阅片,存在以下征象判定为CTPA阳性:直接征象1项伴或不伴间接征象。直接征象:(1)管腔部分性充盈缺损;(2)管腔梗阻;(3)漂浮征;(4)马鞍征;(5)管壁不规则;(6)血栓钙化。间接征象:(1)肺血管分布不均匀;(2)肺实质灌注不均匀形成“马赛克”征;(3) 肺梗死征象;(4)主肺动脉增粗、右心室扩大等肺动脉高压征象;(5)右心功能不全表现。

1.2.4 伦理

本研究由首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会批准及各分中心伦理委员会批准(NCT03185377),所有患者在纳入研究前均签署书面知情同意书。

1.3 统计学方法

AECOPD患者化验和检查指标以及正态分布的连续变量用均值±标准差表示,并使用t检验进行比较;非正态分布变量使用Mann-Whitney检验进行比较。对于临床特征,如症状、既往史、合并症等分类变量,以百分比表示,使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。将变量年龄、COPD病史、吸烟史、使用利尿剂、少痰、胸闷、胸痛、咯血、心悸、晕厥、干啰音、行走困难、静脉曲张、制动、深静脉置管、纤维蛋白原、血红蛋白、NT-proBNP、D-二聚体、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity,FEV1/FVC)、FEV1%(FEV1占预计值百分比)、右心房横径、右心室前壁运动幅度指标纳入单因素逻辑回归分析,P<0.05的指标纳入多因素逻辑回归分析,使用多元逻辑回归逐步向前法进行分析。使用SPSS 12.0软件进行统计分析,P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 患病率及基本资料

共收集944例AECOPD患者,其中,既往合并VTE 96例,活动性肿瘤57例,碘造影剂过敏29例,住院期间死亡8例,拒绝签署知情同意书23例。最终,有731例患者符合入组标准,被纳入研究。入选流程图见图1。

图1 入选流程图

在731例AECOPD患者中,112例经CTPA诊断为PE,本研究中PE的患病率为15.3%。排除20例AECOPD合并单纯下肢静脉血栓患者后,在711例入组患者中,男性575例(80.9%),女性136例(19.1%);年龄为41～92岁,平均年龄为(68.79±8.83)岁;有吸烟史者517例(72.7%)。与单纯AECOPD组相比,AECOPD合并PE组患者的年龄更大[(71.20±8.08)岁 vs (68.41±8.72)岁,P<0.01],两组在体重指数、COPD病史、过去1年COPD急性加重次数、血压、心率、呼吸频率、制动及深静脉置管方面均无统计学差异(P>0.05)。合并或不合并PE的AECOPD两组患者在合并冠心病和糖尿病方面均无统计学差异(P>0.05)。

2.2 合并与不合并PE的两组患者临床特征比较

AECOPD合并PE组患者中胸闷、肺部干啰音分别有19例(17.0%)、42例(37.5%),单纯AECOPD组患者中分别有227例(37.9%)、294例(49.1%)。AECOPD合并PE组患者中胸闷、干啰音的发生率均明显低于单纯AECOPD组(P<0.001)。在AECOPD合并PE组患者中少痰、胸痛、咯血、心悸和晕厥分别有47例(81.3%)、27例(24.1%)、13例(11.6%)、27例(24.1%)和7例(6.3%);在单纯AECOPD组患者中分别为487例(42.0%)、55例(9.2%)、12例(2.0%)、3例(0.5%)和1例(0.2%)。AECOPD合并PE组患者中少痰、胸痛、咯血、心悸和晕厥的发生率均明显高于单纯AECOPD组(P<0.001)(见表1)。

表1 入组患者的基线资料

外周血动脉血气分析AECOPD合并PE组PaO2为(76.27±26.22)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),单纯AECOPD组为(76.01±25.67)mm Hg;AECOPD合并PE组PaCO2为(45.63±15.13)mm Hg,单纯AECOPD组为(47.23±13.11)mm Hg。两组中PaO2和PaCO2均未见统计学差异(P>0.05)。

AECOPD合并PE组外周血中NT-proBNP和D-二聚体分别为(497.79±477.64)pg/mL和(122 9.45±501.00)ng/mL,单纯AECOPD组外周血中NT-proBNP和D-二聚体分别为(210.09±250.15)pg/mL和(626.30±441.76)ng/mL,AECOPD合并PE组较单纯AECOPD组外周血中NT-proBNP和D-二聚体水平均明显升高(P<0.001)。AECOPD合并PE组外周血纤维蛋白原和血红蛋白水平分别为(536.16±938.71)mg/dL和(130.97±22.61)g/L,单纯AECOPD组外周血中纤维蛋白原和血红蛋白水平分别为(419.75±580.02)mg/dL和(137.89±19.62)g/L,两组间比较均有显著统计学差异(P<0.001)。AECOPD合并和不合并PE组两组外周血中白细胞计数、红细胞比容、血小板计数均未见统计学差异(P>0.05)(见表1)。

2.3 合并与不合并PE两组患者的肺功能和超声心动图之间的比较

AECOPD合并PE组FEV1%、FEV1/FVC分别为53.28%±20.97%和55.38%±16.58%,单纯AECOPD组FEV1%、FEV1/FVC分别为46.14%±31.54%和48.24%±13.00%,两组间比较均有显著统计学差异(P<0.05)。AECOPD合并PE组有60例(53.6%)肺功能分级为Ⅰ～Ⅱ级,有52例(46.4%)肺功能分级为Ⅲ～Ⅳ级;单纯AECOPD组有218例(36.4%)肺功能分级为Ⅰ～Ⅱ级,有401例(67.0%)肺功能分级为Ⅲ～Ⅳ级,单纯AECOPD组肺功能差于AECOPD合并PE组,两组间比较均有统计学差异(P<0.001)。

AECOPD合并PE组右心房横径和右心室前壁运动幅度分别为(36.70±8.11)mm和(5.20±1.48)mm,单纯AECOPD组右心房横径和右心室前壁运动幅度分别为(33.53±6.06)mm和(12.31±11.62)mm,两组间比较均有统计学差异(P<0.05)。AECOPD合并PE组和单纯AECOPD组在右心室前后径、右心室横径、右心室/左心室横径、右心室前壁厚度和主肺动脉内径之间均无统计学差异(P>0.05)。

2.4 AECOPD合并PE的相关因素

使用单因素逻辑回归分析纳入年龄、COPD病史、吸烟史、使用利尿剂、少痰、胸闷、胸痛、咯血、心悸、晕厥、干啰音、行走困难、静脉曲张、制动、深静脉置管、纤维蛋白原、血红蛋白、NT-proBNP、D-二聚体、FEV1%、FEV1/FVC、右心房横径和右心室前壁运动幅度。P<0.05的指标纳入多因素逻辑回归分析(见表2)。

表2 AECOPD合并PE单因素及多因素逻辑回归分析

多因素逻辑回归分析显示D-二聚体(OR=52.608,95%CI10.610～206.068)、NT-proBNP(OR=3.013,95%CI1.532～4.013)和少痰(OR=5.103,95%CI2.953～8.635)是AECOPD发生PE的相关因素(见表2)。

在112例经CTPA诊断的PE中,双侧PE有69例(61.6%),多发PE有73例(65.2%)。血栓位置在主肺动脉干者有5例(4.5%);血栓位置在左、右肺动脉干以上的有16例(14.3%);血栓位置在叶支肺动脉及以上者有44例(39.3%);血栓位置在段、亚段及以下肺动脉者的有13例(11.6%)。根据PE的危险分层,高危PE有0例;中危PE有44例(39.3%),其中,中高危PE有15例(13.4%),中低危PE有29例(25.9%);低危PE有68例(60.7%)。部分患者血栓情况见图2。

图2 AECOPD合并PE的影像学表现注:1A图患者,女,81岁,COPD病史13年,1B图示双肺多发段及以上血栓(红色箭头);2A图患者,男,75岁,COPD病史9年,2B图示双肺亚段以上血栓(红色箭头);3A图患者,女,63岁,COPD病史7年,3B图示双肺亚段以上血栓(红色箭头);4A图患者,男,87岁,COPD病史18年,4B图示左上叶舌段血栓(红色箭头)。

3 讨论

本研究发现,在住院AECOPD患者中PE患病率为15.3%。一项研究[14]发现急诊COPD患者PE的患病率为3.3%。一项荟萃分析[15]发现在AECOPD患者中PE的总体患病率为16%。另一项研究[9]分析了211例AECOPD患者中PE的患病率为25%。Hassen等[16]发现在入住ICU机械通气的AECOPD患者中PE患病率为13.1%。此外,国内一项研究[17]显示COPD患者PE患病率为22%。本研究中AECOPD患者的PE患病率高,考虑COPD的急性加重和住院均是VTE的危险因素,会导致其患病率增加,因此,AECOPD住院患者需格外注意VTE的筛查。

本研究发现AECOPD合并PE患者表现为咳嗽、少痰,提示AECOPD患者合并PE时可能并无明显的咳痰,导致COPD急性加重的原因并非感染,有可能是PE引起的急性加重。AECOPD和PE患者的临床症状和体征不易区分,本研究通过分析发现胸痛、咯血、心悸和晕厥对AECOPD中的PE有一定提示意义,而咳痰在不合并PE的AECOPD患者中较为多见,这与Rutschmann等[14]的研究结果一致。相反,Tillie-Leblond等[9]发现COPD合并与不合并PE患者在咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血及心悸方面未显示出统计学差异,这可能与该研究中入组患者(211例)及合并PE患者(48例)样本量较少有关。本研究结果提示,若AECOPD患者出现胸痛、咯血、心悸、晕厥和少痰等症状,需警惕PE。

本研究发现AECOPD合并PE患者与不合并PE患者的动脉PaO2水平均有下降,且程度相当,提示两组均存在相当程度的缺氧,但AECOPD合并PE患者的动脉PaCO2水平较不合并PE的AECOPD患者略降低。当COPD急性加重时,气道分泌物明显增多,形成严重的死腔通气和肺通气/血流比例不匹配,会出现明显的二氧化碳潴留,此时患者动脉PaCO2水平大多会升高。但PE患者的动脉血气表现则不同,PE因栓子机械性阻塞肺动脉导致肺通气/血流比例失调,血栓刺激炎性反应,释放炎性介质,引起气道痉挛、气道阻力升高及肺顺应性下降,同时肺泡上皮通透性增加,引起局部或弥漫性肺水肿,最终,患者出现低氧血症和肺泡-动脉血氧分压差升高,从而导致血气中PO2水平降低和二氧化碳含量减少。Lippmann等[11]报道了3例COPD患者,发现在原有PaCO2水平升高的基础上新出现了PaCO2水平下降≥10 mm Hg,提示发生了PE。Tillie-Leblond等[9]对197例“不明原因的AECOPD”分析后发现PaCO2水平下降≥5 mm Hg对PE有提示作用。本研究纳入的是AECOPD患者,此类患者因存在严重气道阻塞及气流受限,可能是导致本研究中AECOPD合并PE患者PaCO2水平未明显降低的原因。

在本研究中,AECOPD不合并PE患者肺功能明显差于AECOPD合并PE患者,VTE风险并不随肺功能严重程度的增加而增加。然而,有研究发现COPD患者肺功能严重程度与VTE风险和预后相关。Børvik等[18]的研究显示,肺功能在Ⅲ～Ⅳ级的COPD患者发生VTE的风险比正常气流者高2倍(HR=2.05,95%CI1.02～4.10),且合并VTE的患者年死亡率明显高于不合并VTE的患者(50.2% vs 5.6%)。本研究的结果不能印证既往的结论,分析可能是在本研究中,FEV1%虽然是PE的危险因素,但并不是独立的危险因素,因而气流受限的严重程度必须与其他危险因素同时存在时方可导致PE的发生。另外,随着对VTE预防意识的提高,对于VTE高风险患者可能已在住院时即开始进行了VTE的预防抗凝治疗,可能导致重度气流受限的AECOPD患者合并VTE的发生率降低。

在本研究中,单因素逻辑回归分析发现胸痛、咯血、心悸和晕厥是AECOPD患者发生PE的相关因素,虽然进行了多元回归分析后上述指标未显示出统计学意义,但仍需考虑PE的可能性,从而进行PE的临床可能性判断,决定是否需进一步检查。D-二聚体是临床上最常用的筛查VTE的指标之一[19-20],其敏感性高、特异性低[21-22]。在COPD患者中,高龄、感染、制动、Ⅱ型呼吸衰竭和右心衰竭等常引起D-二聚体水平异常升高。本研究排除了可能影响D-二聚体水平的多种因素,如活动性肿瘤、VTE病史、严重肝肾功能不全等,发现AECOPD合并PE患者外周血D-二聚体水平明显升高,NT-proBNP水平明显升高和少痰也是AECOPD合并PE患者的主要临床特点。除此之外,COPD患者因长期用药可能会导致VTE风险增加,本研究纳入了患者的用药情况,包括吸入药物、化痰药物和利尿剂等,结果发现合并PE与不合并PE两组患者间未见统计学差异,但COPD患者长期用药或合并其他疾病的用药对VTE的影响仍需收集更详细的数据,以进一步研究。

AECOPD合并PE的血栓以双侧、多发为主,段及亚段以上位置多见,符合一般PE的临床特点。一项研究[15]表明,AECOPD合并PE患者中,68%的栓塞位于肺动脉主干、肺叶动脉或肺叶间动脉,根据美国胸科医师学会指南[23],这些位置的栓塞有明确的抗凝治疗指征,合并PE对AECOPD病情的控制及预后有严重影响,需积极治疗,及时改善肺通气/血流比例失调。

4 结论

AECOPD合并PE的比例很高,患者出现胸痛、咯血、心悸和晕厥需考虑合并PE的可能性。另外,D-二聚体、NT-proBNP与少痰是AECOPD发生PE的相关因素,提示AECOPD合并PE时患者可能无明显的咳痰症状,导致COPD急性加重的原因并非感染,可能是合并了PE。AECOPD合并PE患者的血栓符合一般PE的解剖学特点,危险分层以低危为主,高危少见。