中药质量标志物（Q-Marker）的科学计量分析

徐园园，王明慧，魏永利 ，李 峰，辛义周

1. 山东中医药大学药学院，山东 济南 250355

2. 聊城市人民医院 药学部，山东 聊城 252000

3. 山东中医药大学附属医院 国家中医药管理局中药制剂三级实验室，山东 济南 250011

4. 山东中医药大学附属医院 中药饮片分子鉴定与生物评价实验室，山东 济南 250011

为提升中药及其产品的质量和质控水平，完善质量标准体系，促进中医药产业健康发展，刘昌孝院士[1]于2016 年提出了中药质量标志物（quality marker，Q-Marker）新概念。中药Q-Marker 基于中药生物属性、制备过程和配伍理论等中医药自身体系特点，以“中药有效性-物质基础-质量控制标志性成分”为核心理论，包括中药有效性、特有性、定性定量可测、质量传递溯源、遵循中医理论5 个要素，采用多种技术理论与研究方法，整合多学科知识进行数据挖掘，探究中药在全部过程中具有独特性、标志性的有效物质，以中药的质量研究为开端，进一步完善中药产品的质量评价与控制体系，明确中药药理作用及作用机制[2-4]。这一新概念引发了世界范围内中药学术界、产业界的高度关注，开展了大量相关研究，产出了诸多研究成果，相信随着中药Q-Marker 在中药质量评价中的广泛应用和相关研究的深入开展，中药Q-Marker 理论和研究方法将不断丰富完善，我国中药质量控制水平将大大提升，中药全程质量控制及质量溯源体系将日趋完善[5-7]。

1 数据与方法

1.1 数据来源和文献筛选

本研究数据来自中国知网（CNKI）和科学引文索引（Web of Science，WOS）数据库，在CNKI 中以“中药”“traditional Chinese medicine”“质量标志物”“q-marker”“Q-marker”“Q-Marker”“Quality marker”“quality marker”包括上述英文复数形式为检索词进行主题式检索；在WOS 数据库数据统计口径中，为扩大数据量，提高检索准确率，选择WOS核心合集，以“traditional Chinese medicine”“qmarker”“Q-marker”“Q-Marker”“Quality marker”“quality marker”及上述英文复数形式进行主题检索。检索时限2016 年5 月1 日—2023 年5 月31日。文献纳入标准：主要研究内容与中药Q-Marker相关的期刊文献；排除标准：重复论文、会议摘要、评论等，与中医药Q-Marker 领域研究无关的文献，如肿瘤标记物、基因标记等。

1.2 分析方法

采用科学计量的分析方法通过 VOSviewer 1.6.18、CiteSpace 2.4.0 对纳入文献数据进行可视化分析。采用Microsoft Excel 2019 对纳入文献进行描述性分析。基于科研产出视角，借助不同计量指标（论文数量、年代分布、高被引论文）对上述文献数据集所体现的Q-Marker 研究文献产出特征进行定量分析，客观评述Q-Marker 研究领域近年来发展状况。在此基础上，利用VOSviewer 和CiteSpace 软件的不同侧重点和优势算法，进行研究主体（国家、机构和核心作者）合作网络分析、关键词共现分析和研究热点趋势分析，展示Q-Marker 可视化科学知识图谱。深入解读并分析上述数据内容，分析QMarker 研究领域的主题框架、知识流动、前沿转移以及发展演进的动态过程。

2 结果

2.1 发文趋势和发文期刊

在中文文献中，排除与中药Q-Marker 无关文献587 篇，共筛选出677 篇；英文文献中，排除364 篇无关文献，共筛选出353 篇；共计纳入Q-Marker 相关文献1 030 篇。

将文献原始数据导入Microsoft Excel，对中、英文文献发文量及累计发文量进行统计处理分析，如图1-a、b 所示。在WOS 所采集的英文文献数据来源分类见图1-c，主要来自SCI-Expanded，共336篇；将英文文献导入VOSviewer 进行期刊来源可视化分析，将最少期刊发文量设置为5，得到20 个节点，表明有20 本期刊发表有关中药Q-Marker 研究论文数量至少为5 篇，以被引频次作为指标，得到图1-d。

图1 发文量与发文期刊Fig. 1 Number of published literatures and published journals

在中药Q-Marker 领域相关文献研究中，中文文献数量明显高于英文文献，占总发文量的65.73%，英文文献占34.27%。自2016 年Q-Marker 概念提出后，在第1 年发表了1 篇英文文献，中文文献发表了26 篇，可见中文文献对该领域研究的关注度更高，中、英文发文量整体呈上升趋势。2022 年中、英文文献发文量较往年均达到最高值，分别为183篇、109 篇；英文文献在2016—2018 年呈缓慢增长趋势，在2019 年发文量相对减少，在2020—2023年呈现稳定的增长趋势；有关中药Q-Marker 的中文文献发文量呈波动式增长，并且自2021 年来增长幅度显著，整体趋势处于健康的增长状态。

有关中药Q-Marker 文献分别载于不同的中、英文期刊上，分别为112、83 个，其中中、英文发文量前10 名的期刊名称、发文量见表1，结合图2 展示的发表中药Q-Marker 中、英文文献期刊的密度叠加图可知，发文量最多的中文期刊是《中草药》，为235 篇，发文量大于19 篇的期刊共有5 个，占总期刊数的4.46%，发文较多的中文期刊还包括《中国中药杂志》（67 篇）、《中华中医药学刊》（41 篇）、《世界科学技术—中医药现代化》（25 篇）、《药学学报》（20 篇），发文量仅有1 篇的中文期刊有64 个，占中文总期刊数的57.14%。英文文献主要发表于Phytomedicine（62篇）、JournalofEthnopharmacology（26 篇）、JournalofPharmaceuticalandBiomedical Analysis（21 篇）、FrontiersinPharmacology（19 篇）、Molecules（17 篇）；由发表期刊类型分析可知，有关中药Q-Marker 研究主要集中于中医药领域，此外还发表在了食品及农业技术等领域期刊上，发表在Phytomedicine上的关于中药Q-Marker 的文献平均被引频次最高（图1-d）。

表1 发文量top10 期刊Table1 Top10 journals in terms of publication volume

图2 中 (左)、英文 (右) 期刊密度图Fig. 2 Journal density graphs in Chinese (left) and English (right)

2.2 国家、发文机构、作者分析

利用中药Q-Marker 英文文献数据绘制国家合作网络时间叠加图3，可知当前有28 个国家发表了有关Q-Marker 的相关研究，从整体上看，在全球范围内QMarker 研究尚未形成广泛、紧密的合作网络：中国发文量为328 篇，名列全球第1，与美国、英国等8 个国家形成聚类合作团体，国际合作较为密切，其余国家间合作交流关系疏散，独立研究且发文数量较少；发文量不少于3 篇的国家包括美国（13 篇）、英国（7篇）、印度（7 篇）、加拿大（3 篇）；其中发文较早的国家包括日本、比利时等，在2023 年开始关注研究并发表中药Q-Marker 相关论文的国家有法国、越南等。综上分析，关于中药Q-Marker 相关研究大部分由我国研究人员开展或与其他国家合作开展，表明我国在中药Q-Marker 研究领域处于核心领先位置。

图3 国家合作网络时间叠加图Fig. 3 Timeline overlay map of country collaboration network

发表有关中药Q-Marker 的中、英文文献的研究机构分别是893、422 个，对发文机构进行可视化分析，中文文献发文量≥5 篇的研究机构有59个，形成15 个聚类合作团体，见图4；英文文献发文量≥3 篇的研究机构有57 个，形成7 个聚类合作团体，见图4。其中，中、英文文献最大的节点分别是广西中医药大学药学院（28 篇）、天津中医药大学（47 篇），其次发文量大于18 篇的中文文献发文机构还包括南京中医药大学（26 篇）、天津药物研究院（23 篇）、天津中医药大学（23 篇）等共6 个；发表英文文献大于18 篇的研究机构包括天津药物研究院（22 篇）、中国科学院（21 篇）、黑龙江中医药大学（21 篇）。研究结果表明，研究机构主要为高校、研究院所，少数制药企业如广州白云山和记黄埔中药有限公司、天津天士力之骄药业有限公司、鲁南制药集团有限公司等，为中药Q-Marker 领域研究提供了有力依据。天津的多家科研机构如天津市中药质量标志物重点实验室、天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室等对中药Q-Marker 领域的研究较为突出，从中药Q-Marker 提出以来一直关注并形成了稳定的合作团队和研究特色；此外，以广西中医药大学为主的广西壮族自治区多家药品研究机构对中药Q-Marker 进行了较多科研贡献，经统计广西壮族自治区中、英文发文量总计150 篇。

图4 中 (左)、英文 (右) 文献发文机构合作网络图Fig. 4 Collaboration network of Chinese (left) and English (right) literatures publishing institutions

从图4 可以看出，参与中文文献发表的机构主要形成以天津药物研究院（红色标识）为中心的学术合作圈，与广州中医药大学（棕色标识）、南京中医药大学（橙色标识）等机构合作密切，但其他机构之间相互联系较少；参与英文文献发表的机构互有重合、交叉并行，形成7 大学术合作圈，在中药Q-Marker 研究领域获得了较为丰富的成果，完善中药Q-Marker 系统性内容，为中药质量控制与评价做出了贡献。从地域分布上分析得出，中药Q-Marker的学术研究机构主要在安徽、天津、广西壮族自治区及广东地区，在山东、山西、四川等地研究机构散在分布，团体内部合作较密切，不同团体之间的合作强度与地域相关性不大，其中天津市与广西壮族自治区跨地区交流较密切，安徽中医药大学与天津中医药大学、河南中医药大学及南京中医药大学合作交流较紧密，科研产出成果较多；有关中药QMarker 的研究主要集中在大合作团体中，大多数中文文献发文机构独立发文量较少，说明对于本领域的研究尚未形成广泛地域合作关系和研究学术团体，所以在今后中药Q-Marker 研究中，应加大各地域间的合作力度，增进学术资源探讨、共享、联动，促进对中药Q-Marker 内容的完善与发展。

根据数据分析，参与中药Q-Marker 研究的中、英文文献分别为2 888、2 123 位研究作者，参与中药Q-Marker 研究的中、英文发文量前10位作者及其工作单位见表2。中文发文量最多的是刘昌孝、张铁军2 位作者，均来自于天津药物研究院，其中刘昌孝发表的英文文献数量也最多，中、英文文献总计67 篇（中文文献48 篇、英文文献19 篇）。此外，中文文献发文量较多的作者还有许浚28 篇、侯小涛20 篇、郝二伟20 篇等，英文文献发文量较多的作者有Sun Hui 14 篇、Wang Xijun 10 篇、Zhang Aihua 9 篇等，研究人员大部分来自研究院和中医药大学。通过VOSviewer 对中文文献数据参与发表论文≥6 篇的作者进行聚类分析，共有59 个符合阈值，见图5-a，其中最大的团体由12 位作者组成，最小的团体仅由 1 位作者组成；将英文文献数据导入VOSviewer，对参与发表论文≥4 篇的作者进行聚类分析，共有48 个符合阈值，见图5-b。

表2 发表文献前10 位的作者Table 2 Top 10 authors in published literatures

图5 发文作者共现图Fig. 5 Co-occurrence graph of authors

结合图5-a、b 对比分析可知，针对中药QMarker 研究的科研团队较多，在不同时期呈现不同趋势变化，研究较早、较成熟的团队有天津药物研究院刘昌孝团队、南京中医药大学陆兔林团队、广西中医药大学郝二伟团队，近期开始关注中药Q-Marker 研究的有山东中医药大学贺梦媛团队、安徽中医药大学张伟团队及英文文献研究的西南民族大学Wang Yue 团队等。由表2 可知，研究作者更倾向于发表中文文献，如张铁军发表中文文献（48 篇），多于英文文献（7 篇）。主要研究团队内部又形成了稳定的合作子网络关系进行密切学术交流研讨，完善各类中药Q-Marker 内容，促进中药Q-Marker 创新研究，提高中医药发展的标准化水平。如刘昌孝院士在中医方面坚持以药为始端，加强中药基础性研究，不断完善中药监管评价的系统标准，主张深入探究代表各类中药的Q-Marker，为实现研发生产临床疗效更好、副作用更小的理想中药产品提供有力理论基础，促进中医药创新发展，造福社会人民；其团队核心作者数量最多，在中药Q-Marker 研究领域做出了较多贡献，刘昌孝团队研究发表中、英文文献时间最早，团队研究中药Q-Marker 热度持久。陆兔林团队长期关注中药饮片的质量控制研究，主张采用更先进的技术手段，在中药饮片中引入更合理的中药标准物质，不断完善和提升国家和地方中药饮片炮制规范[8-9]。贺梦媛团队基于中药QMarker 五原则，总结了大建中汤、真武汤经典名方研究进展并预测其Q-Marker，为经典名方质量控制研究提供参考[10-11]。张铁军团队基于体内外模型及网络药理学，深入研究三七散瘀止血的药效物质基础，确立了三七Q-Marker，为三七质量控制研究提供了科学的理论依据[12-13]。张伟团队利用化学模式识别结合指纹图谱方法对白芍及绿萼梅进行质量评价，以其Q-Marker 为指标，为建立白芍及绿萼梅全面质量评价体系提供依据[14-15]；Wang Yue 团队基于指纹图谱结合抗氧化活性关系确定云南紫菀的Q-Marker，合理评估云南紫菀质量及其资源价值[16]。

纵观整体，各团体内部合作较紧密，但团队之间呈现分散布局，缺乏合作交流，联系程度较低，不同团队研究侧重点不同，中、英文文献发表选择倾向不同，考虑到中药研究的复杂性、学科知识的动态性，各研究团体之间关注的药物认识不同、研究方法不同，单个团队很难全面地对中药Q-Marker在知识资源及实验研究方面进行系统分析，因此，应加强团队合作交流学习，促进对中药Q-Marker 研究的创新化、多元化发展。

2.3 文献被引频次分析

由于CNKI 导出的数据无法分析被引文献，故本研究仅针对WOS 导出英文文献的引用情况进行分析。有关中药Q-Marker 被引频次排名前8 位的文献见表3，数据统计截至2023 年8 月15 日，根据WOS所有数据库合集总被引频次进行分析，其中Liu Changxiao（刘昌孝）2016 年在ChinTraditHerbDrugs（中草药）发表的“A new concept on quality marker of Chinese materia medica: Quality control for Chinese medicinal products［中药质量标志物（Q-Marker）:中药产品质量控制的新概念］”[1]引用频次最高，表明这篇论文在中药Q-Marker 领域有较大的影响力，此论文首次提出了中药Q-Marker 新概念及研究方法和确定原则，并阐明了其对中药质量评价的重要意义，后期大部分研究团队基于这篇论文所提出的中药产品质量标准及中药物质基础研究等思路做出了大量研究工作，如利用不同数据分析方法包括主成分分析法[17]、聚类分析和多元统计分析等研究[18]，或采用不同学术理论包括基于“效-毒相关”[19]、基于方证代谢组学[20]、基于超分子理论[21]等研究，目前具体研究方法汇总如图6 所示[22]。基于目前研究技术发展现状，中药Q-Marker 的研究主要通过网络药理学及分子对接技术等以中药化学Q-Marker 指纹图谱结合中医药学术理论研究为主，探究中药化学物质与药性的相关性，将传统理论、化学物质与药效作为筛选中药Q-Marker 指标，密切中药质量与临床疗效之间的联系。

表3 文献被引频次 (前8)Table 3 Citations frequency of literatures (top 8)

图6 中药Q-Marker 研究方法汇总Fig. 6 Summary of research methods for Q-Marker of TCM

2.4 研究热点及研究趋势分析

2.4.1 关键词的共现分析 在对中、英文文献进行关键词共现分析之前，先对意义相近的关键词进行整理合并，使数据分析更加系统清晰，如将关键词“Q-marker”“中药质量标志物”“标志物”合并为“质量标志物”，“一测多评”合并为“一测多评法”，“medicines”合并为“medicine”等，规范后关键词网络共现图如图7-a、b 所示。图中关键词与节点一一对应，节点大小表示关键词在中药Q-Marker 文献共现的相对频率，中文文献共计1 876 个关键词，共现频次≥5 的关键词有103 个；英文文献共计1 908 个关键词，共现频次≥4 的关键词有118 个。由图7-a 可见，中药Q-Marker 研究领域主要呈现的主题板块纵横交错，关键词“质量标志物”处于中间位置，节点最大且频次最高为504，围绕“质量标志物”展开；同时由图7-b 可见，最高频次关键词“Q-marker”（139 次）位于网络中心位置，节点最大，此外出现频次大于30 的关键词有11 个，包括“identification”（48 次）、“network pharmacology”（43 次）、“extraction”（37 次）及“quality control”（36 次）等，分析可知中、英文关键词部分相互重叠，共同展示了关于中药Q-Marker 的研究方向和关注内容，体现在如“临床应用”“作用机制”“药理作用”“identification”“mechanisms”及“components”等关键词中。

图7 关键词共现图Fig. 7 Co-occurrence graph of keywords

对高频关键词进一步综合分析，基于中药QMarker 的研究原则，研究内容集中体现在“生源途径”“中药资源”“传统功效”“五原则”“quality evaluation”“quality control”等关键词中，说明研究者关注中药Q-Marker 的核心要素，即对中药QMarker 药物有效性控制的研究，遵循中药Q-Marker五原则建立全过程的质量控制体系；同时高频词汇“含量测定”“经典方剂”“chinmedomics”“network pharmacology”及“prediction”等表明，中药Q-Marker研究还涉及经典方剂中有效成分含量测定及相应功效的预测分析，如经典名方当归四逆汤等[23]研究，为中药Q-Marker 研究提供快速、经济的研究方法。在中药的复杂体系中，方药指纹-代谢指纹-药效靶标活性的关系能够揭示中药有效性的客观表达，“指纹图谱”“特征图谱”“聚类分析”“multivariate statistical analysis”及“UPLC-Q-TOF-MS”等关键词则客观概括了中药质量有效性研究常用的科学分析方法。此外，“中药质量标准”“中药饮片”“药效物质基础”及“decoction”等关键词表明研究者致力于研究提高中药饮片的质量标准。《修事指南》中对药效明确指出：“炮制不明，药性不确，则汤方无准而病证无验也”，并系统描述了炮制与药性及临床应用关系[24]，可见对于炮制加工工艺科学内涵的阐明是科学制定饮片质量标准的关键。在炮制及制药工艺研究方面，通过结合各类研究方法和技术，实现研究思路方法创新，完善中药质量标准，完善中药质量控制过程。其余关键词展示了基于较成熟应用的中药Q-Marker 研究，如三七中三七素、皂苷类成分[25]，栀子中栀子苷类成分[26]，当归中的阿魏酸成分[27]等，此外还展示了中药Q-Marker 的药理作用如“anti-inflammatory”“抗菌”“镇痛”“抗肿瘤”等[28-31]，为中药Q-Marker 的研究提供重要参考价值。

2.4.2 研究热点演化趋势分析 利用CiteSpace 6.2.4.0 对中药Q-Marker 研究的中英文文献高频关键词生成2016—2023 年时区图及前12 位关键词突现图，提取该领域新兴热点研究方向，如图8-a～d所示。分析可知，各阶段研究内容侧重点不同，2016年文献中出现“质量标准”“中药材”“药性”及“quality control”等高频关键词，推测是对中药QMarker 的整体研究；目前“本草考证”“预测分析”“molecular docking”“quality evaluation”以及常用药物如“甘草”“肉桂”“三七”等关键词表明中药QMarker 领域新兴热点，即研究者通过对中药传统功效开展系统性质量评价研究，同时利用UPLC-QTOF-MS[32]、HPLC-MS/MS[33]等技术进行预测分析，规范中药质量标准。如李新等[13]针对常用药物三七的传统功效止血作用进行Q-Marker 研究，经实验证明三七素、人参皂苷Rb2是三七产生止血功效的有效Q-Marker；张铁军等[34]基于中药Q-Marker 研究元胡止痛滴丸的“性-效-物”三元关系及作用机制，建立中药药效成分物质基础和作用机制研究模式，采用味（嗅）觉仿生模型、分子对接实验及G 蛋白偶联受体等药性实验方法，确定元胡止痛滴丸的QMarker；张雅莉等[35]采用UPLC-Q-TOF-MS 指纹图谱、分子对接技术、化学计量分析交叉结合使用，筛选并确定了藿香正气水中潜在的抗新型冠状病毒的Q-Marker，为同类药物差异性分析、有效成分及功效研究提供参考依据；通过多种分析技术方法，对中药Q-Marker 进行多角度分析，为其进一步创新研究提供了理论依据。

图8 高频关键词演化趋势Fig. 8 Evolution trend of high-frequency keywords

3 结论

在日益提高的中药质量控制标准背景下，中药Q-Marker 概念作为中药质量标准研究系统的思想统领，在单味中药以及经典名方等方面得到广泛研究[36]。中药质量标准研究是中医药科学和中医药产业发展的战略问题，有关中药Q-Marker 的研究已被列为国家自然科学基金重点项目[37]，它的提出避免了中药以及方剂有效成分研究思路混乱、研究系统碎片化的现象，并在理论和传统模式上有所规范和创新，促进中药质量标准的提高，加快中药产业快速繁荣发展。

本研究采用科学计量分析方法，针对自中药QMarker 提出以来的相关中、英文文献进行计量、可视化呈现和解读，本研究得出以下结论。

（1）从CNKI 及WOS 收录关于中药Q-Marker的文献规模上看，对于中药Q-Marker 的研究较活跃，主题式检索共1 030 篇，在时间维度上，中药Q-Marker 的研究有明显上涨趋势，说明当前业界对中药Q-Marker 的研究足够重视和关注，在后续的研究中有较大可能带来快速发展。综合中药Q-Marker研究机构分析，研究团队内部有较密切的合作，发文量上升趋势不明显，也可能与团队之间合作密度较为稀疏因素有关，所以加强团队彼此间的交流合作对于该领域的研究进步尤为重要。

（2）中药Q-Marker 科研文献主要聚焦于研究方法、药理作用、化学成分、传统功效、技术联用等方面系统性分析，基于中药生物特性、制药工艺、用药配伍等中医药理论，通过多学科交叉结合与讨论、拓展创新研究方法是该领域可以维持蓬勃发展、创造更优成绩的努力方向之一，进一步密切物质基础、中药有效性及质量控制标志物的关联程度，加快实现中药质量标准研究理论、思路和方法质的飞跃。

（3）中药Q-Marker 已经形成了多元化研究视角，在生源途径、加工工艺、药理活性研究相关领域获得了大量研究成果，并通过深入性研究中药活性物质基础进行研究思路转换和拓展，不断深化各种中药及各类经典名方的基础研究和应用型探索。此外，对于中药质量评价不仅是某种成分含量作为评价指标，还要把握中药的化学成分整体轮廓和相关生物学模式，建立“全息成分”和“化学轮廓”的研究方法和质量评价标准，建立中药活性指纹图谱分析技术，为中药整体化学轮廓分析在质量评价方面提供新思路和新方法。

4 展望

在挖掘中医药有效资源研究中，针对中药复杂体系的研究，虽然研究人员基于中药质量作出了大量工作，但在团队合作效益、中药药效物质基础把控、方剂复杂体系有效成分变化掌握、质量控制指标与中药有效性结合程度等方面研究仍有欠缺，尚未达到高标准、完整理论系统的中药质量控制要求。

针对现状提出解决方法：（1）加强团队间合作交流，鼓励国内外学者、研究机构和制药企业之间的合作与交流，分享研究成果和资源；建立中药数据库与资源共享平台，收集整理中药的药理作用、化学成分、临床应用等相关信息，有助于加快中药Q-Marker 研究的进展和推广应用；进行人才培训，开展联合培训和研修项目，提高中药研究人员的综合素质与能力；（2）开展设施资源共享策略，建立共享的中药研究设施和资源中心，利用现有资源的共享使用，提高研究效率和成本效益，促进研究开展；（3）开发先进的分析方法和技术，针对中药方剂复杂体系中有效成分的变化，可以通过开发先进的分析方法和技术，实时监测和分析中药方剂中的有效成分组成和变化规律，包括使用高效液相色谱-质谱联用技术、核磁共振技术等，以提高对中药方剂中有效成分的准确定量和分析能力；（4）建立质量控制指标与中药有效性关联的评价体系，通过研究中药药效物质基础和其药物化学组成之间的关系，建立质量控制指标与中药有效性结合的评价体系。通过借助一系列改进措施，完善中药QMarker 系统理论从而提升中药质量标准，将其带入中成药行业监管、中药现代研究、科研临床应用等领域中，充分发挥其方法、理论及技术作用，通过各类学科专家、各行产业管理部门的共同奋斗，为推动、实现中医药传承创新发展做出贡献。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突