中成药联合西医常规治疗冠心病合并高脂血症的网状Meta 分析

孔繁婷 ，任 鹏 ，王 薇 ，朱贝贝 ，刘 凯 *

1. 甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000

2. 甘肃中医药大学 循证医学中心，甘肃 兰州 730000

高脂血症是指血浆中胆固醇、三酰甘油、磷脂、非游离脂肪酸等高于正常水平，是临床上最常见的脂质代谢障碍疾病，是冠状动脉疾病的主要危险因素，具有家族遗传性[1]。冠心病是由于脂质代谢异常引起的慢性免疫炎症性和增生性疾病，其全球发病率和死亡率持续增高[2]，截至2021 年，中国心血管疾病患病人数为3.3 亿，其中冠心病患病人数1 139 万[3]。研究表明高脂血症增加了冠心病发病风险[4]，临床上冠心病合并高脂血症人群常见，病情更重，病程久，患者生活质量低，影响治疗依从性。调节血脂水平可以有效延缓动脉粥样硬化进程，减少冠心病合并高脂血症引起的心血管不良事件的发生[5]，治疗冠心病合并高脂血症西医采取调脂、改善血管内皮功能、改善血液流变学的治疗方案，化学药包括抗血小板聚集、硝酸酯类、β 受体阻滞剂、调血脂药等。但西医常规治疗对于提高患者生命质量、治疗的依从性和临床疗效并不理想[6]，近年来，中医药治疗心脑血管疾病不良反应小，显著提高总体临床疗效，被广泛应用于冠心病合并高脂血症的治疗[7]。中成药联合西医常规治疗冠心病合并高脂血症疗效显著已被证实[8]。但治疗冠心病合并高脂血症的中成药种类多，目前缺乏有效证据证实不同中成药的疗效差异。网状Meta 分析能够基于随机对照试验对不同干预措施形成直接比较，将不同干预措施按照不同的结局指标进行疗效优劣排序，筛选出针对每一结局指标的疗效最佳的药物[9]。通过网状Meta 分析为治疗冠心病合并高脂血症提供循证医学证据，以期提高临床疗效。本研究已在PROSPERO 网站注册，注册号为CRD42023409025。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 文献类型 为国内外公开发表的随机对照试验，限定语种为中、英文。

1.1.2 研究对象 患者均明确诊断为冠心病合并高脂血症。冠心病符合WHO 诊断标准[10]，高脂血症均为原发性高脂血症[11]。

1.1.3 干预措施 对照组采取西医常规治疗，包括他汀类、阿司匹林、β2 受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂，无使用安慰剂情况；试验组在对照组基础上联用中成药，且中成药均有明确产品批号，经药品监管部门批准上市，符合说明书要求常规剂量，疗程为4～24 周。

1.1.4 结局指标 ①总胆固醇（total cholesterol，TC）；②低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）；③临床总有效率（显效：症状消失或基本消失，或由较重减到轻度，血脂水平显著改善；有效：发作次数明显减少，程度明显减轻，持续时间明显减少，血脂水平改善；无效：症状与治疗前基本相同，总有效率＝显效例数＋有效例数/总例数）；④心绞痛疗效（显效：心绞痛发作次数减少80%以上；有效：心绞痛发作次数减少50%～80%；无效：心效痛发作次数减少不到50%）；⑤心电图疗效（显效：症状消失，心电图复查ST 段及T 波恢复正常；有效：症状减轻，心电图复查ST 段低平，T波倒置有所纠正；无效：症状基本与治疗前相同，心电图复查ST 段低平或T 波倒置，没有好转）；⑥心输出量；⑦不良反应。

1.2 排除标准

研究的数量少于3 项的中成药所涉及的文献，动物实验、综述、文献不完整、重复发表的文献，结局指标不符的文献。

1.3 文献检索

计算机检索中英文8 个数据库，包括中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wangfang）、中国生物医学文献服务系统（CBM）、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library。检索时限为建库至2022 年11 月28 日。中文检索词：“冠状动脉粥样硬化性心脏病”“冠心病”“冠状动脉性疾病”“冠状动脉粥样硬化性”“冠状动脉硬化心脏病”“高脂血症”“高血脂”“血脂”“血脂异常”“胆固醇”“高甘油三酯血症”“高胆固醇血症”“中药”“中成药”“片”“散”“丸”“胶囊”“颗粒”“剂”“口服液”“中西医”“中医”“随机”；英文检索词：“Coronary Disease”“Hyperlipidemias”“Medicine，Chinese Traditional”“Chinese patent medicine”“randomized controlled trial”等。以中国知网为例，具体检索策略如下：#1 冠状动脉粥样硬化性心脏病OR 冠心病OR 冠状动脉性疾病OR 冠状动脉粥样硬化性OR 冠状动脉硬化心脏病；#2 高脂血症OR 高血脂OR 血脂OR 血脂异常OR 胆固醇OR 高甘油三酯血症OR高胆固醇血症；#3 中药OR 中成药OR 片OR 丸OR胶囊OR 颗粒OR 剂OR 口服液OR 中西医OR 中医；#4 #1 AND #2 AND #3。

1.4 文献筛选和数据提取

将在 8 个数据库检索到的文献全部导入Endnote X9，由2 名研究者根据提前规定的纳排标准独立进行文献筛选工作，文献筛选完成后交叉核对统计结果，提取数据。如遇分歧，与第3 方协商解决。Excel 软件统计所提取数据。

1.5 文献质量评价

按照Cochrane 5.1.0 评价手册中推荐的风险偏倚评价工具对纳入文献进行质量评估。2 名研究者严格按照标准评价文献质量，并交叉核对评估结果。

1.6 统计方法

运用Stata 16.0 软件，基于频率学框架进行统计分析。二分类变量用比值比（odds ratio，OR）表示，连续性变量用均数差（mean difference，MD）表示，各效应量都用95%置信区间（confidence interval，CI）表示。在Stata16.0 软件中绘制网状证据图，点越大说明此种干预措施样本量越大，连线越粗说明其随机对照研究越多；针对不同的结局指标，运用累计概率排名曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），比较不同干预措施间的疗效优劣并对其进行排序，SUCRA 越大说明此种干预措施效果越好；绘制比较-校正漏斗图评估纳入研究的发表偏倚；若有闭合环形成，进行不一致性检验。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索得到16 583 篇文献，剔除重复后剩余12 088 篇，排除系统综述、Meta 分析、动物实验、非中英文文献，病例报告、会议摘要401 篇后，阅读题目和摘要初筛获得6 687 篇；进一步阅读全文和复筛，最终纳入77 篇[12-88]文献，均为中文文献。文献筛选流程如图1 所示。

2.2 纳入研究基本特征

共纳入77 项研究[12-88]，8 775 例患者，对照组4 332 例，试验组4 443 例。中成药包括复方丹参滴丸18 项，脑心通胶囊17 项，麝香保心丸6 项，通心络胶囊18 项，血脂康胶囊9 项，银丹心脑通软胶囊3项，银杏叶片3 项，脂必泰胶囊3 项。具体见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literatures

2.3 纳入文献质量评价

77 项研究中，随机序列产生方面，13 项研究[16,22,25,27-29,37,43,52,66,69,85,87]采用随机数字表法，1项研究[68]采用抽签法，评价为低风险；1 项研究[18]运用入院时间先后顺序的随机分配方法，评价为高风险；其余研究只提及“随机”，评价为风险等级不确定。1 项研究[26]采用单盲法，2 项研究[46,67]采用双盲法，评价为低风险；其他研究没有提到采用盲法，评价为风险不确定。分配隐藏方面，研究均未提及，评价为风险不确定。纳入研究的结局资料均完整，评价为低分险。选择性报告偏倚方面，所有研究的计划书无法获得，评价为风险不确定。所有研究其他偏倚来源不清楚，评价为风险不确定。见图2。

图2 纳入文献产生偏倚风险的项目所占比例Fig. 2 Percentage of projects with risk of bias in included literatures

2.4 网状证据图

共有66 项[12-18,22-23,25-37,39-48,51-56,58-61,63-74,76-81,83-88]研究报道了TC，涉及8 种中成药，形成8 个直接比较；共有53 项[12-18,23,25-37,39-47,51,61,64-74,77-81,83-87]研究报道了LDL-C，涉及8 种中成药，形成8 个直接比较；共有36 项[19-20,22-24,27-29,34,36,38,40,42-47,49-50,52,65-67,69-70,75-76,78-79,82-85,87-88]研究报道了临床总有效率，涉及8 种中成药，形成8个直接比较；共有24 项[12-18,21,33,35,39,48,53-57,59-60,62-64,80-81]研究报道了心绞痛疗效，涉及5 种中成药；共有29项[12-16,18,21,33-35,39,43,48,53-60,62-65,70,80-81,84]研究报道了心电图疗效，涉及6 种中成药，形成6 个直接比较；共有10 项[24-25,36,53-55,58,60,70,83]研究报道了心输出量，涉及4 种中成药，形成4 个直接比较。见图3。

图3 各结局指标的网络证据图Fig. 3 Network evidence diagram of each outcome indicator

2.5 网状Meta 分析

2.5.1 TC 共有66 项研究比较了TC，涉及8 种中成药，网状Meta 分析结果显示，复方丹参滴丸（MD＝0.63，95% CI [0.46, 0.86]）、脑心通胶囊（MD＝0.41，95% CI [0.31, 0.55]）、麝香保心丸（MD＝0.48，95% CI [0.27, 0.85]）、通心络胶囊（MD＝0.30，95% CI [0.23, 0.41]）血脂康胶囊（MD＝0.58，95% CI [0.39, 0.86]）、银丹心脑通软胶囊（MD＝0.44，95% CI [0.19, 0.98]）、银杏叶片（MD＝0.49，95% CI [0.25, 0.96]）、脂必泰胶囊（MD＝0.47，95% CI [0.24, 0.93]）分别联合常规化学药的疗效均优于单纯常规化学药治疗，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 TC 的网状Meta 分析Table 2 Network Meta-analysis of TC

2.5.2 LDL-C 共有53 项研究比较了LDL-C，涉及8 种中成药，网状Meta 分析结果显示，复方丹参滴丸（MD＝0.65，95% CI [0.44, 0.95]）、脑心通胶囊（MD＝0.61，95% CI [0.44, 0.85]）、麝香保心丸（MD＝0.81，95% CI [0.32, 2.07]）、通心络胶囊（MD＝0.49，95% CI [0.31, 0.78]）、血脂康胶囊（MD＝0.65，95% CI [0.39, 1.07]）、银丹心脑通软胶囊（MD＝0.75，95% CI [0.28, 2.02]）、银杏叶片（MD＝0.66，95% CI [0.3, 1.45]）、脂必泰胶囊（MD＝0.64，95% CI [0.25, 1.65]）分别联合常规化学药的疗效均优于单纯常规化学药治疗，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 LDL-C 的网状Meta 分析Table 3 Network Meta-analysis of LDL-C

2.5.3 临床总有效率 共有36 项研究比较了临床疗效，涉及8 种中成药，网状Meta 分析结果显示，复方丹参滴丸（OR＝1.19，95% CI [0.35, 4.04]）、脑心通胶囊（OR＝1.19，95% CI [0.43, 3.26]）、麝香保心丸（OR＝1.24，95% CI [0.27, 5.71]）、通心络胶囊（OR＝1.31，95% CI [0.32, 5.31]）、血脂康胶囊（OR＝1.13，95% CI [0.25, 5.03]）、银丹心脑通软胶囊（OR＝1.41，95% CI [0.06, 35.28]）、银杏叶片（OR＝1.31，95%CI [0.21, 8.15]）、脂必泰胶囊（OR＝1.45，95%CI[0.15, 13.81]）分别联合常规化学药的疗效均优于单纯常规化学药治疗，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 临床总有效率的网状Meta 分析Table 4 Network Meta-analysis of total clinical effective rate

2.5.4 心绞痛疗效 共有24 项研究比较了心绞痛疗效，涉及5 种中成药，网状Meta 分析结果显示，复方丹参滴丸（OR＝5.52，95% CI [3.77, 8.08]）、脑心通胶囊（OR＝2.93，95% CI [1.51, 5.69]）、麝香保心丸（OR＝4.1，95% CI [1.04, 16.08]）、通心络胶囊（OR＝6.67，95% CI [4.12, 10.81]）、银丹心脑通软胶囊（OR＝7.95，95% CI [2.89, 21.84]）分别联合常规化学药的疗效均优于单纯常规化学药治疗，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 心绞痛疗效的网状Meta 分析Table 5 Network Meta-analysis of efficacy of angina pectoris

2.5.5 心电图疗效 共有29 项研究比较了心电图疗效，涉及6 种中成药，网状Meta 分析结果显示，复方丹参滴丸（OR＝4.67，95% CI [3.36, 6.49]）、脑心通胶囊（OR＝2.1，95% CI [1.33, 3.32]）、麝香保心丸（OR＝2.89，95% CI [1.06, 7.87]）、通心络胶囊（OR＝2.92，95% CI [2.16, 3.95]）、银丹心脑通软胶囊（OR＝1.1，95% CI [0.49, 2.47]）、银杏叶片（OR＝3.48，95% CI [1.38, 8.8]）分别联合常规化学药的疗效均优于单纯常规化学药治疗，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 心电图疗效的网状Meta 分析Table 6 Network Meta-analysis of electrocardiogram efficacy

2.5.6 心输出量 共有10 项研究比较了心输出量，涉及4 种中成药，网状Meta 分析结果显示，复方丹参滴丸（OR＝0.29，95% CI [0.21, 0.39]）、脑心通胶囊（OR＝0.46，95% CI [0.24, 0.89]）、通心络胶囊（OR＝0.19，95% CI [0.15, 0.24]）、银杏叶片（OR＝0.27，95% CI [0.17, 0.44]）分别联合常规化学药的疗效均优于单纯常规化学药治疗，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表7。

表7 心输出量的网状Meta 分析Table 7 Network Meta-analysis of cardiac output

2.6 发表偏倚

将纳入研究的结局指标进行比较-校正漏斗图的绘制，结果漏斗图略有不对称，考虑研究间可能存在小样本效应或发表偏倚。见图4。

图4 各结局指标的比较-校正漏斗图Fig. 4 Comparison-corrected funnel plot of each outcome indicators

2.7 网状Meta 分析结果排序

①通心络胶囊最有可能成为降低TC 的最佳中成药，SUCRA 累计概率排序图中，西医常规治疗联合通心络胶囊（SUCRA＝92.5%）＞联合脑心通胶囊（SUCRA＝69.1%）＞联合银丹心脑通软胶囊（SUCRA＝61.5%）＞联合麝香保心丸（SUCRA＝54.9%）＞联合脂必泰胶囊（SUCRA＝54.3%）＞联合银杏叶片（SUCRA＝52.1%）＞联合血脂康胶囊（SUCRA＝36.2%）＞联合复方丹参滴丸（SUCRA＝28.4%）＞单独常规化学药（SUCRA＝0.8%）；②通心络胶囊最有可能成为降低LDL-C 的最佳中成药，SUCRA 累计概率排序图中，西医常规治疗联合通心络胶囊（SUCRA＝79.9%）＞联合脑心通胶囊（SUCRA＝61%）＞联合复方丹参滴丸（SUCRA＝54.9%）＞联合血脂康胶囊（SUCRA＝54%）＞联合脂必泰胶囊（SUCRA＝53.6%）＞联合银杏叶片（SUCRA＝52.2%）＞联合银丹心脑通软胶囊胶囊（SUCRA＝43.8%）＞联合麝香保心丸（SUCRA＝37.9%）＞常规化学药（SUCRA＝12.6%）；③脂必泰胶囊最有可能成为提高临床疗效的最佳中成药，临床疗效的SUCRA 累计概率排序图中，西医常规治疗联合脂必泰胶囊（SUCRA＝77.1%）＞联合麝香保心丸（SUCRA＝70.4%）＞联合血脂康胶囊（SUCRA ＝64.9%）＞联合银丹心脑通软胶囊（SUCRA＝64.6%）＞联合通心络胶囊（SUCRA＝57.8%）＞联合银杏叶片（SUCRA＝49.6%）＞联合复方丹参滴丸（SUCRA＝46%）＞联合脑心通胶囊（SUCRA＝19.4%）＞常规化学药（SUCRA＝0.1%）；④银丹心脑通软胶囊最有可能成为改善心绞痛疗效的最佳中成药，心绞痛疗效的SUCRA 累计概率排序图中，西医常规治疗联合银丹心脑通软胶囊（SUCRA＝81.9%）＞联合通心络胶囊（SUCRA＝76.7%）＞联合复方丹参滴丸（SUCRA＝62.7%）＞联合麝香保心丸（SUCRA＝48.8%）＞联合脑心通胶囊（SUCRA＝29.3%）＞常规化学药（SUCRA＝0.6%）；⑤复方丹参滴丸最有可能成为改善心电图疗效的最佳中成药，心电图疗效的SUCRA 累计概率排序图中，西医常规治疗联合复方丹参滴丸（SUCRA＝91.9%）＞联合银杏叶片（SUCRA＝72.2%）＞联合通心络胶囊（SUCRA＝62.7%）＞联合麝香保心丸（SUCRA＝61.1%）＞联合脑心通胶囊（SUCRA ＝41.5%）＞联合银丹心脑通软胶囊（SUCRA＝13.2%）＞常规化学药（SUCRA＝7.4%）；⑥通心络胶囊最有可能成为改善心输出量的最佳中成药，心输出量的SUCRA 累计概率排序图中，西医常规治疗联合通心络胶囊（SUCRA＝97.5%）＞联合银杏叶片（SUCRA＝63.5%）＞联合复方丹参滴丸（SUCRA＝58.7%）＞联合脑心通胶囊（SUCRA＝29.9%）＞常规化学药（SUCRA＝0.3%）；见图5。

图5 各结局指标的累计概率排序图Fig. 5 Cumulative probability ranking graph of each outcome indicator

2.8 不良反应

共有27 项研究涉及了不良反应，其中19 项研究报道有不良反应发生，8 项研究报道未发生不良反应，由于各研究不良事件判定标准不一，故本研究只进行描述性分析。见表9。

表9 不良反应/事件发生情况Table 9 Occurrence of adverse reactions/events

2.9 不一致性检验

6 个结局指标的网状证据图显示都未形成闭合环，不进行不一致性检验。

3 讨论

冠状动脉粥样硬化性心脏病，病理改变关键是动脉粥样硬化斑块形成，其形成会导致急性心血管事件发生，是导致全球性死亡和残疾的首要原因，增加了全球的经济负担[89]，高脂血症是加速动脉粥样硬化形成的最重要的因素[90]。高脂血症人群患冠心病的风险增加[91]，防治冠心病合并高脂血症关键是调节血脂，延缓动脉粥样硬化进程，改善血流动力学，降低死亡率。现代医学治疗该病采取对症治疗，然而，常规对症治疗的治疗效果不佳[92]，且他汀类药长期使用产生的不良反应如肌病、肝毒性、高血糖等不能忽视[93]。

冠心病中医属于“胸痹”范畴，高脂血症属于“膏脂”范畴，明代秦景明在《症因脉治》中云：“胸痹之因，饮食不节，饥饱损伤，痰凝血滞，中焦混浊，则闭食闷痛之症作矣。”认为冠心病合并高脂血症常因饮食不节致脾胃受损、脾失健运，聚生痰，上犯心胸，阻塞心脉所致，以“脾失健运、痰瘀互结”为主[94-95]。中成药具有便于携带、组方用药灵活、减毒增效[96]，针对慢性病疗效较好的特点[97]。本研究对最终纳入的8 种中成药（复方丹参滴丸、脑心通胶囊、麝香保心丸、通心络胶囊、血脂康胶囊、银丹心脑通软胶囊、银杏叶片、脂必泰胶囊）联合常规化学药治疗冠心病合并高脂血症的安全性和有效性进行网状Meta 分析。

本研究有7 个结局指标，结果显示：①在降低TC 方面，排序前3 的是通心络胶囊、脑心通胶囊、银丹心脑通软胶囊；②在降低LDL-C 方面，排序前3 的是通心络胶囊、脑心通胶囊、复方丹参滴丸；③在提高临床疗效方面，排序前3 的是脂必泰胶囊、麝香保心丸、血脂康胶囊；④在提高心绞痛疗效方面，排序前3 的是银丹心脑通软胶囊、通心络胶囊、复方丹参滴丸；⑤在提高心电图疗效方面，排序前3 的是复方丹参滴丸、银杏叶片、通心络胶囊；⑥在增加心输出量方面，排序前3 的是通心络胶囊、银杏叶片、复方丹参滴丸；⑦在发生不良反应方面，试验组少于对照组。

综上，治疗冠心病合并高脂血症，中成药联合西医常规治疗疗效和安全性优于西医常规治疗。具体表现在通心络胶囊联合西医常规侧重于调节血脂，通心络胶囊组成为蝉蜕、全蝎、蜈蚣、水蛭、土鳖虫，性善攻窜，起到维持血管通畅，降低TC、LDL-C 进而起到调脂作用[98]；侧重于增加心输出量，改善心功能，心输出量是评价心功能的重要指标，体现心室泵血功能[99]。现代药理学研究表明，通心络胶囊能减少心肌耗氧量，解冠脉痉挛，增加冠脉血流，增强左室泵血功能，对伴高脂血症的冠心病有较好疗效[100]。脂必泰胶囊联合西医常规治疗侧重于提高临床总疗效，脂必泰胶囊的中药成分红曲内含多种他汀类物质，使其调脂作用显著；泽泻降低TC 作用强[101]；白术、泽泻健脾益气利湿，能增强胃肠蠕动，缓解乏力，现代药理学研究表明，白术抑制血小板聚集，抑制血栓形成。脂必泰胶囊强化治疗可以抑制炎症，减少脂质沉积，进而稳定斑块[102]。银丹心脑通软胶囊联合西医常规治疗侧重于减少心绞痛发作次数，减轻胸痛症状，现代药理学研究表明其改善微循环、抗炎、抗氧化应激、抑制动脉粥样硬化、抑制心室重构[103]，能明显改善胸痛症状，减少心绞痛发作次数[104]。复方丹参滴丸联合西医常规治疗侧重于使缺血性ST 段和T 波恢复正常，复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片3 味中药组成，具有化瘀活血止痛的功效，在治疗冠心病合并高脂血症时，心电图缺血性ST 段恢复[105-106]。

本研究首次运用网状Meta 分析了不同中成药联合常规化学药治疗冠心病合并高脂血症的疗效，同时存在局限性：①纳入研究样本量小，结局指标较少；②纳入研究质量一般，提及采取盲法、分配隐藏较少，可能存在测量偏倚、选择偏倚；③较多研究中的对照组未提及发生不良反应情况；④纳入的原始研究对于临床总有效率和心绞痛疗效2 个结局指标的评价具有主观性，可能存在发表偏倚、实施偏倚，今后应采取更多客观性结局指标进行评价；⑤纳入研究均是中文文献，降低了结果的外推性；⑥脂必泰胶囊、银杏叶片、银丹心脑通软胶囊分别仅纳入3 项随机对照试验，可能影响结果。基于以上局限性，需要有大样本、高质量、多中心的随机对照研究验证本研究结果，严谨看待本研究的干预措施排序结果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突