超重对急性轻型缺血性脑卒中或中高危短暂性脑缺血发作患者预后的影响探讨

穆静丽, 徐青云, 王瑞莉, 杨嫔妮, 程 铭, 王 丹,张 晋, 王奕楠, 赵性泉, 常立国, 王艾丽

(1. 山东省聊城市第三人民医院, 山东 聊城, 252000;2. 苏州大学苏州医学院 公共卫生学院流行病与卫生统计学系, 江苏 苏州, 215123;3. 江苏省苏州工业园区疾病防治中心, 江苏 苏州, 751599)

脑卒中为全球范围内的重大公共卫生问题之一[1-2], 是成人残疾和死亡的主要原因[3], 其中缺血性脑血管疾病占60%～80%, 包括缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)[4]。既往研究[5-6]报道,高体质量指数(BMI)与心血管疾病和脑卒中发病及预后风险增加显著相关。然而研究[7-9]指出,与一般人群相比,脑卒中患者存在“肥胖悖论”,即高BMI对脑卒中预后存在“保护作用”。因此, BMI与脑卒中预后的关系仍无定论,有必要开展队列研究探讨两者关系。本研究探讨基线BMI与急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA患者发病后3个月内临床结局的关系,现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究基于一项随机对照临床试验(该试验旨在比较2种双重抗血小板策略对轻度卒中或中高危TIA的治疗效果,其中实验组应用替格瑞洛和阿司匹林治疗,对照组应用氯吡格雷和阿司匹林治疗),于2019年9月—2021年3月纳入366例急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA患者作为研究对象,均随访3个月。纳入标准: ① 年龄≥40岁者; ② 符合急性非致残性缺血性卒中定义[入组时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤3分(评分范围0～42分,评分越高表示卒中越严重)]或具有中高危卒中风险的TIA定义[ABCD2评分(基于年龄、血压、临床特征、TIA持续时间以及有无糖尿病的卒中风险评分)≥4分(评分范围0～7分,评分越高表示卒中风险越高)]者; ③ 携带CYP2C19功能缺失型(LOF)等位基因者; ④ 症状出现24 h内可应用研究药物者; ⑤ 已签署知情同意书者。排除标准: ① 非脑梗死或TIA患者; ② 难以依据方案服药者; ③ 难以判断事件是否致残者; ④ 可能出现出血风险增加者; ⑤ 可能出现药物不良反应者; ⑥ 涉及伦理问题及其他风险者。

1.2 资料收集

患者入院 24 h内由经过专业培训的神经内科医生使用统一规范的调查问卷收集基线资料,包括人口学资料、既往疾病史(高血压、糖尿病、血脂异常、高血糖、缺血脑性卒中、TIA、脑梗死和冠心病)、发病前1个月内用药情况(抗血小板药、降脂药、降压药和降糖药)和脑卒中分型等。按照TOAST分型标准,缺血性脑卒中患者可分为大动脉粥样硬化型脑卒中(LAA)、心源性栓塞型脑卒中(CE)、小动脉闭塞型脑卒中(SAO)、其他病因型脑卒中(ODE)和原因不明型脑卒中[包括检查完全而原因不明型脑卒中(UEN)、检查不完全而原因不明型脑卒中(UEI)][10]。通过NIHSS评估缺血性卒中的严重程度[11], 通过TIA早期卒中风险预测工具(ABCD2评分)评估TIA的短期卒中风险[12]。患者入院后第1次常规实验室检查指标(血糖、血脂等指标)由检验科医生使用全自动生化分析仪进行测定。患者入院血压由接受专业培训并通过考核的护士根据美国心脏协会推荐方案[13]使用自动血压计进行测量,共测量3次,每次间隔30 s, 取3次测量值的平均值作为入院血压值。

1.3 随访与研究结局

患者出院后(90±7) d, 由经过培训并考核合格的研究人员对有效性及安全性终点事件进行面对面访视,收集期间卒中复发、死亡及其他血管事件等资料。本研究主要结局为3个月内复发任何脑卒中事件(缺血性脑卒中或出血性脑卒中),次要结局包括3个月内卒中复发或死亡的复合结局和血管性事件(任何卒中/TIA/心肌梗死/血管性死亡)以及3个月生活质量[欧洲生活质量-5维量表(EQ-5D)评分][14]。EQ-5D共包括5个维度,分别为行动能力、自己照顾自己、日常活动、疼痛与不舒服、焦虑,每个维度5分,总分25分; 将5个维度各为1分者定义为生活质量好,否则为生活质量较差。

1.4 统计学分析

比较基线特征时,正态分布的计量资料采用均数±标准差描述,组间比较采用方差分析; 非正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)表示,组间比较采用Wilcoxon检验; 计数资料采用[n(%)]描述,组间比较采用卡方检验。各临床结局发生情况采用累计发生率(%)描述,采用Kaplan-Meier法绘制各组患者的累计结局发生率曲线,通过Log-rank检验分析组间差异性。采用多因素COX比例风险模型评估超重与3个月卒中复发、3个月卒中复发或死亡复合结局、3个月血管事件的关系,计算风险比(HR)和 95%置信区间(CI)。由于生活质量的非事件性特征,采用多因素 Logistic回归模型分析BMI与3个月EQ-5D评分的关系,计算比值比(OR)和95%CI。以上分析均对已知的重要混杂因素进行调整,包括性别、年龄、吸烟、饮酒、发病至随机化时间、基线NIHSS评分、发病前改良Rankin量表(mRS)评分、脑卒中分型、高血压、糖尿病、血脂异常、发病前1个月降糖药用药史、脑卒中史、抗血小板干预(干预与对照)。基于净重分类改善指数(NRI)和综合判别改善指数(IDI)计算结果,评估在传统模型基础上增加BMI的新模型对急性缺血性脑卒中或TIA预后的预测价值。所有统计学分析应用SAS 9.4软件进行,双侧P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究对象的基线特征

本研究共纳入366例急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA患者,根据入院BMI情况将其分为未超重组(BMI<25 kg/m2)208例和超重组(BMI≥25 kg/m2)158例。相较于未超重组,超重组体质量更大,年龄、基线ABCD2评分、高密度脂蛋白水平更低,基线甘油三酯、总胆固醇、空腹血糖、糖化血红蛋白水平更高,差异有统计学意义(P<0.05); 2组其他基线特征比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 未超重组与超重组患者基线特征比较

2.2 BMI与不良结局的关系

随访3个月, 28例患者卒中复发, 1例患者死亡, 31例患者发生血管事件,无失访病例。采用Kaplan-Meier法分别绘制未超重组与超重组患者的卒中复发、卒中复发或死亡、血管事件累计发生率曲线,结果显示,超重组患者发病后3个月卒中复发、卒中复发或死亡、血管事件累计发生率均低于未超重组,差异有统计学意义(Log-rankP=0.042、0.030、0.015), 见图1。

A: 卒中复发; B: 卒中复发或死亡; C: 血管事件。

调整后的多因素COX回归分析(调整因素: 年龄、性别、吸烟、饮酒、发病至随机化时间、基线NIHSS评分、发病前mRS评分、脑卒中分型、高血压、糖尿病、血脂异常、发病前1个月降糖药用药史、脑卒中史、抗血小板干预)结果显示,与未超重组比较,超重组患者3个月卒中复发风险显著降低(HR=0.24, 95%CI: 0.08～0.71), 卒中复发或死亡复合结局(HR=0.24, 95%CI: 0.08～0.69)和血管事件(HR=0.22, 95%CI: 0.07～0.63)风险也显著降低; 多因素有序Logistic回归分析结果显示,超重组患者3个月生活质量(EQ-5D评分)显著优于未超重组(OR=0.39, 95%CI: 0.20～0.76), 见表2。

表2 BMI(是否超重)与3个月卒中复发、卒中复发或死亡、血管事件关系的多因素分析结果[n(%)]

进一步调整住院期间是否服用降脂药、是否服用降压药、是否服用降糖药之后发现,高BMI(超重)仍然对急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA患者的预后发挥保护作用(P<0.05), 见表3。

表3 BMI(是否超重)与急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA预后的关系(敏感性分析)

IDI和NRI计算结果显示,与包含传统危险因素的传统模型比较,增加BMI(是否超重)后的新模型对急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA患者3个月卒中复发(IDI=2%, 95%CI: 0.49%～4.01%,P=0.012;NRI=48%, 95%CI: 13.52%～82.23%,P=0.024)、卒中复发或死亡(IDI=2%, 95%CI: 0.34%～3.82%,P=0.019;NRI=42%, 95%CI: 7.19%～77.79%,P=0.041)、血管事件(IDI=2%, 95%CI: 0.53%～4.06%,P=0.011;NRI=45%, 95%CI: 11.02%～79.57%,P=0.027)和生活质量(IDI=2%, 95%CI: 0.68%～4.08%,P=0.006;NRI=36%, 95%CI: 11.00%～61.41%,P=0.010)的预测能力均得到显著提高,见表4。

表4 BMI(是否超重)对急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA患者3个月不良结局的预测价值

3 讨 论

本研究是一项基于大型临床随机对照试验的前瞻性研究,探讨了超重对携带CYP2C19LOF等位基因的急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA患者预后的影响。本研究发现,相较于未超重患者,超重患者3个月卒中复发、卒中复发或死亡复合结局、血管事件的发生风险均显著降低,且发病后3个月生活质量更高。在传统危险因素模型基础上增加BMI(是否超重),可以提高模型对急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA患者3个月不良结局的预测能力,提示高BMI对急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA预后具有“保护性”效应。

既往研究中,超重或肥胖被认为是心血管疾病的重要危险因素。一项关于女性健康的队列研究[15]发现,与BMI<25 kg/m2的女性相比, BMI≥30 kg/m2的女性发生脑卒中的HR为1.50,发生缺血性脑卒中的HR为1.72。瑞典的一项前瞻性研究[16]也发现,与低BMI(20.00～22.49 kg/m2)的研究对象相比, BMI>30.00 kg/m2的中年男性发生脑卒中的风险增加93%,发生缺血性脑卒中的风险增加78%。另一项纳入5 163名研究对象的随机对照研究[17]则发现,超重与轻度缺血性脑卒中或TIA患者复发性脑卒中风险增加有关。然而,近年来越来越多的研究者提出了“肥胖悖论”。一项纳入782例脑卒中患者和2 346名对照者的研究[18]发现,相较于正常体质量者,超重和轻度肥胖者在缺血性卒中后具有更高的10年生存率。回顾性队列研究[19]表明,相较于体质量正常,超重和肥胖对缺血性脑卒中患者发病后1年的生存情况具有保护作用。DOEHNER W等[8]基于4 428例急性脑卒中或TIA患者开展前瞻性研究,发现超重和肥胖患者的功能性、非致死性结局和复发性卒中、死亡的风险显著低于体质量正常患者。另一项纳入30 702例患者的英国队列研究[20]提出,较高的BMI可显著降低脑卒中后不良血管事件和死亡的风险。目前,缺血性脑卒中的推荐治疗方案是采用氯吡格雷进行抗血小板治疗,但氯吡格雷治疗CYP2C19LOF等位基因携带者发生不良结局的概率高于非携带者[21-22]。尽管以上研究均为大样本研究,但不可避免存在人群CYP2C19LOF等位基因分层偏倚,本研究的研究对象均为CYP2C19LOF等位基因携带者,可很好地避免由基因携带情况不同对超重与急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA预后的关联造成的可能影响[23]。

超重对缺血性脑卒中或TIA具有保护效应的可能机制包括: ①缺血性脑卒中或TIA患者可能由于生理性应激使得分解代谢状态的超负荷增加,而超重和肥胖患者由于代谢储备较高,能够更好地承受营养损伤[24-25]; ②脂肪细胞可以合成肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和多种白细胞介素(IL),特别是 IL-1β和IL-6[26-27],因此超重或肥胖患者长期处于低度炎症状态,可能对急性缺血性脑卒中表现出一定耐受性,并在一定程度上抵消炎症反应和促炎症信号的有害作用[28-29]。本研究认为,超重患者在发生缺血性脑卒中或TIA后的减轻体质量疗法有待斟酌,应根据个体情况和代谢水平进行体质量管理。

本研究基于设计严谨的临床随机对照试验,根据标准化的研究方案收集患者全面的基线信息和随访结局资料并进行严格的质量控制,有助于在尽可能充分调整混杂因素影响的情况下系统评估BMI与急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA预后的关系。然而本研究亦存在一定局限性: ① 研究对象严格符合纳入标准与排除标准,存在一定的选择偏倚; ② 无法排除低体质量者可能因代谢性疾病、慢性疾病、营养不良等增加不良预后风险,故不能完全证明入院BMI与预后的因果关系[30]; ③ 虽然本研究调整了主要混杂因素,但不能完全排除其他潜在的混杂因素[31]; ④ 既往研究[32-33]提出BMI与脑卒中预后的剂量-反应关系可能为“U型”或“J型”曲线,但由于本研究样本量有限,难以描绘出BMI与脑卒中预后的剂量-反应关系图。

综上所述,超重可能是携带CYP2C19LOF等位基因的急性轻型缺血性脑卒中或中高危TIA患者预后的保护因素。与未超重患者相比,超重患者3个月卒中复发、卒中复发或死亡复合结局、血管事件的发生风险均降低,且发病后3个月的生活质量提高。