亚精胺的神经保护作用及机制的研究进展

王朝永, 陈德燕, 吴双士, 阮彬家, 詹万达, 魏范昊, 王永祥, 3

(1. 扬州大学医学院, 江苏 扬州, 225001; 2. 南京大学医学院, 江苏 南京, 210000;3. 扬州大学临床医学院/扬州大学附属苏北人民医院 骨科, 江苏 扬州, 225001)

亚精胺是一种多胺类的小分子芳香族化合物,在神经中含量较高并广泛参与生物体内诸如调控细胞增殖、细胞衰老、氧化应激、免疫调节以及肿瘤等生理病理过程[1]。亚精胺在神经系统中不仅参与调控神经的生长发育与生理功能,在神经系统疾病中也扮演重要角色[2-3]。神经损伤性疾病主要是由外伤、血管病变、感染等原因引起的一系列病理生理事件,导致神经功能受损,患者可出现感觉运动功能障碍,甚至瘫痪、死亡[4]。不同于神经退行性疾病,目前临床中对于神经损伤性疾病如脑外伤、脊髓损伤、卒中、周围神经损伤的治疗主要围绕在急性期的抗炎、减轻水肿、营养神经等方面。慢性期进行促进肢体活动的康复锻炼、促进神经再生以及细胞移植等治疗[5-7],然而实际上神经损伤后的修复仍存在着诸多问题[8]。随着关于亚精胺及其他多胺在神经退行性疾病中作用的研究越来越多,其在神经损伤性疾病中的作用也渐渐引起了国内外研究者[1, 9-11]更广泛的关注。本研究围绕亚精胺对神经损伤性疾病中的神经细胞保护作用及机制进行综述。

1 亚精胺与细胞自噬

自噬是一种细胞通过清除受损蛋白质及失用细胞器以维持稳定状态的方式,自噬不足或自噬过度都对细胞有不利影响[12-15]。研究[16]认为神经细胞在损伤初期存在自噬不足,如自噬相关蛋白的表达受抑制、自噬启动受限以及自噬通量受阻等情况可能加重神经损伤[17]。研究[16, 18-19]发现在神经损伤疾病中,通过促进自噬启动、改善自噬通量,能够减少神经细胞的死亡。亚精胺与自噬关系紧密,有研究[20-21]发现亚精胺能够调节神经细胞的自噬并改善细胞状态,是一种自噬的天然调节剂。

BHUKEL A等[22]研究发现,亚精胺可直接作用于神经突触进行自噬稳态调节,以减缓突触老化改善神经功能。YANG Y等[23]通过体内外实验发现亚精胺能通过促进自噬减轻神经细胞损伤,其机制可能是通过调节自噬/凋亡开关分子Beclin1完成的,亚精胺可抑制Caspase 3介导的Beclin 1剪切,而敲低Beclin1后这种效果被抵消。这项研究表明亚精胺对自噬的作用可能主要通过靶向调节Beclin1实现。另一项研究[24]发现亚精胺可以通过抑制组蛋白乙酰转移酶EP300表达,促进被抑制的自噬相关蛋白如ATG5、ATG7、ATG12和LC3的去乙酰化进而加强自噬。这项研究进一步发现亚精胺具有对多个自噬相关蛋白的促进作用,然而在不同的神经损伤情况下,其影响自噬机制的差异研究仍然较少。一项研究[25]认为亚精胺可能通过阻止EP300基因的转录而提升Beclin1、LC3、ULK1等自噬蛋白的水平,从而改善骨关节炎软骨细胞中失调的自噬。最新研究[26]认为亚精胺还可以通过促进PINK1-PDR1依赖性的线粒体自噬途径减轻秀丽线虫的神经变性。亚精胺不仅可以促进常规细胞自噬即“巨自噬”,还对线粒体自噬有着促进作用[15]。

上述研究说明亚精胺可以通过促进自噬发挥神经保护作用,但关于其机制的研究仍然缺乏。亚精胺虽目前已被证实有促进自噬的作用,但并非所有的神经损伤均出现自噬不足,严重的神经损伤出现自噬过度,那么具体在亚精胺何种神经损伤模型中主要产生了自噬促进作用,目前仍有待进一步研究。

2 亚精胺与氧化应激

神经系统中的氧化水平由氧化及抗氧化系统维持着动态平衡[27],然而病理情况下产生的过量自由基会导致神经细胞的氧化应激损伤[28],抑制自由基、调控氧化及抗氧化平衡是目前神经损伤的基础研究和临床治疗中的重要策略[29-30]。国内外研究者也开始关注亚精胺在神经疾病中对氧化应激的影响,并在不同的研究模型中初步阐释其改善氧化应激的作用[31-32]。

先前有研究[33]发现经过亚精胺预处理的小胶质细胞能够对内毒素(LPS)诱导的氧化应激损伤有更强的耐受,且亚精胺是通过抑制NF-κB、PI3K/Akt和MAPKs信号通路完成的,该研究初步揭示了亚精胺对神经氧化应激损伤的保护可能是通过作用于多条通路的。BELLÉ N A等[34]在以大鼠为动物模型的实验中发现亚精胺能够对神经的氧化应激损伤起到保护作用,该研究发现喹啉酸(QA)、硝普钠(SNP)、游离Fe+2诱导神经损伤时会产生大量的硫代巴比妥酸活性物(TBARS), 亚精胺对TBARS所产生的自由基具有明显清除作用。NORO T等[35-36]发现亚精胺对视神经损伤(ONI)小鼠有明显的神经保护作用,亚精胺减少了小鼠视神经的死亡并延缓视网膜变性,可能是通过抑制一氧化氮合酶(iNOS)减轻氧化应激损伤,并抑制细胞凋亡中ASK1-p38丝裂原活化蛋白激酶通路的激活从而抑制神经凋亡。王莉等[37]在体外实验中发现亚精胺能够通过抑制音猬因子信号通路(SHH信号通路)显著减轻心肌细胞氧化应激损伤后的胶原沉积并减轻氧化应激损伤。另一项研究[38]发现亚精胺可以显著减轻H2O2诱导的人视网膜色素上皮细胞(RPE)的氧化应激损伤,是通过减轻细胞内钙超载发挥作用,而不是通过直接减少活性氧(ROS)的途径。然而KUMAR V等[39]发现亚精胺通过降低总体ROS水平来减轻氧化应激,过量的亚精胺也会触发超氧自由基的产生。以上研究初步表明亚精胺可减轻氧化应激所造成的神经损伤,其作用可能是通过多条途径发挥的。

3 亚精胺与炎症免疫调节

神经系统疾病如中风、脑外伤、神经感染、自身免疫病可导致炎症过度激活并对神经系统造成损伤[40-42]。在中枢神经系统中多胺含量较高,因而亚精胺在神经系统炎症免疫调节中的作用也引起了研究者的关注。

有研究[43]初步表明亚精胺广泛参与神经的炎症免疫调节。亚精胺也已经被证实具有在神经系统中抑制小胶质细胞炎症的能力[33, 44-45]。YANG Q等[46]在自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中证明了亚精胺的抗炎作用,该研究表明亚精胺可以抑制EAE鼠神经细胞中的白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素12(IL-12)和CD80的表达,同时增加巨噬细胞中精氨酸酶1(Arg1)从而减轻神经炎症损伤。JAMWAL S等[47]在大鼠模型中发现亚精胺对QA诱导的兴奋性损伤有着显著的神经保护作用,亚精胺能显著减少QA处理后升高的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子水平。徐麒麟等[48]检测了亚精胺处理后小鼠组织炎症因子水平,发现不同剂量的亚精胺发挥的作用也不相同,低浓度的亚精胺可抑制炎症因子发挥抗炎作用,而高浓度的亚精胺不仅没有抗炎症的作用,还可能加重炎症反应。另一项实验研究[49]发现多胺可通过涉及GluN2B受体的机制防止LPS诱导的神经炎症损伤并改善小鼠记忆缺陷。最近的一项研究[50]发现亚精胺可通过线粒体活性氧(mtROS)诱导巨噬细胞由促炎型向抗炎型极化以抑制过度的炎症,亚精胺可以推动由mtROS依赖性的AMPK激活、Hif-1α稳定和巨噬细胞自噬诱导驱动的抗炎程序。亚精胺在神经炎症损伤期间对神经细胞的保护有积极影响,但是具体作用机制仍有待进一步研究。

4 亚精胺代谢在神经损伤疾病中的作用

亚精胺不仅在人体细胞内合成,还可以从食物中摄取或经肠道细菌分解代谢产生,亚精胺代谢在多胺代谢中扮演着重要的角色,在神经损伤等病理情况下,亚精胺及多胺代谢出现异常可能加重神经损伤[10, 51]。

刘宏伟等[52]在大鼠脑损伤研究中发现,损伤早期腐胺水平升高,而精亚胺、精胺水平降低,他们还发现大鼠局灶脑缺血再灌注损伤后多胺氧化酶(PAO)的活性增高可能促使腐胺蓄积,加重了神经细胞损伤[53]。HUANG J X等[11]发现具有严重的创伤性脑损伤(TBI)患者的血清亚精胺含量显著降低,给予外源性亚精胺可降低炎性细胞因子和TBI生物标志物水平,同时显著改善TBI小鼠的脑水肿及神经细胞死亡并促进运功恢复。一项研究[54]通过检测人群血清中亚精胺含量并追踪中风事件发生的情况,发现血清亚精胺浓度高于205.9 nmol/L的个体中风风险更高,提示血清亚精胺水平与中风风险之间存在密切关系,说明血中亚精胺及其他多胺的代谢产物或可作为临床判断疾病严重及预后的指标。SMIRNOVA O A等[31]的研究不仅证实了精胺可清除ROS保护细胞免受氧化应激损伤,还指出氧化应激损伤后可导致多胺代谢的失衡,可能是氧化应激改变了催化多胺合成、代谢的关键酶如ODC1、亚精胺/精胺 N-乙酰转移酶(SSAT)、乙酰多胺氧化酶(APAO)等酶的活性。

近期一项研究[55]指出多胺在神经胶质细胞及神经元网络中作为一种关键调控信号分子,多胺稳态的失调可能降低多胺的神经保护作用甚至加速病理情况下的神经细胞死亡。有研究[56]认为, SSAT作为多胺代谢途径中的重要稳态调节剂,可维持细胞中亚精胺代谢平衡。ZAHEDI K等[57]发现大鼠脑损伤后神经内多胺稳态被破坏,产生导致继发性损伤的有毒代谢物,且损伤后SSAT转录水平在同侧皮质和海马体TBI后亚急性增加,说明SSAT这类多胺代谢关键酶在神经损伤疾病中非常重要。有研究[58]发现星形胶质细胞对亚精胺等多胺有着的高亲和力的摄取系统,其中有机阳离子转运蛋白3(OCT3)可能是关键分子,当神经老化或损伤时OCT3的异常会影响星形胶质细胞内多胺代谢的稳态并加重神经损伤。这也说明,多胺代谢不能仅关注一种神经细胞的多胺代谢情况,要从整个神经系统甚至全身代谢的角度来看。SCHROEDER S等[10]研究发现,膳食补充的亚精胺可通过小鼠的血脑屏障并促进海马eIF5A羟腐胺赖氨酸作用(hypusination)和线粒体功能。由此可见,神经系统疾病可能影响到局部的多胺代谢的稳态,通过调节以亚精胺为主的多胺水平或干预其代谢途径中的关键酶等途径可重建多胺代谢平衡,减轻神经损伤。

5 总结与展望

亚精胺为多胺代谢中的重要中间产物,存在于机体的生理病理过程中。研究[10]发现其不仅能够延缓神经系统的退行性改变,还对神经损伤有保护作用。本文围绕近年来关于神经损伤性疾病中亚精胺的神经保护作用的研究,从调控自噬、抑制氧化应激、调节炎症免疫及调节多胺代谢的角度对其作用机制进行综述。然而,亚精胺的神经保护机制目前还未完全清楚,因此对其在不同神经损伤模型中作用进行研究具有重要意义。在不同的神经损伤模型中,亚精胺的神经保护作用可能通过多条途径协同发挥作用。目前看来,亚精胺的神经保护作用已被初步证实,对亚精胺神经保护作用的进一步机制探索可能发现新的神经保护靶点,这将为亚精胺的作用机制研究与临床应用提供新的思路,为临床患者带来福音。