基于数据挖掘分析“温阳化积法”治疗膜性肾病*

纪利梅，李 靖，刘宝利，李仁武

（1.北京中医药大学东直门医院，北京 100007；2.北京中医医院顺义医院，北京 101300；3.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

特发性膜性肾病是构成中老年患者原发性肾病综合征的常见疾病，主要表现为水肿及大量蛋白尿，在我国发病率明显增加且疾病呈年轻化趋势[1]。2016年一项研究[1]显示，膜性肾病在我国约占肾小球疾病的23.4%，仅次于IgA肾病（28.1%）。研究[2]发现，膜性肾病属于非炎性肾小球自身免疫性疾病，疾病的发生与局部病灶部位的免疫沉积物的产生密切相关。目前，关于膜性肾病发病机制尚没有完全阐明，治疗的方案仍存在很多的争议及挑战，膜性肾病患者预后存在较大的差异。据统计，该疾病约有1/3的患者未经药物治疗即能自发缓解，其余患者对症治疗后，病情进展缓慢，但仍然有30%～40%患者在起病后5～15年内进展为终末期肾病，甚至死亡[3]。因此，寻找合理、有效的膜性肾病治疗方法已成为该疾病领域亟待解决的现实问题。西医对于膜性肾病患者的治疗通常采取激素及免疫抑制剂治疗，但是部分患者在接受激素及免疫抑制剂治疗后，病情得不到缓解甚至有可能发展为终末期肾病[4]。中医将膜性肾病归为“水肿”“尿浊”范畴，在对膜性肾病患者的治疗中，中医学辨证治疗临床疗效显著，具有一定优势。相关的临床研究发现，膜性肾病患者采取中医治疗，不仅有效提升肾脏功能，同时还可降低并发症的发生[5]。随着中医药在膜性肾病治疗方面的研究逐渐深入，大多医家在整体观念、辨证论治的理论指导下，强调个体化治疗，临床疗效显著。刘宝利教授提出的“温阳化积法”在临床治疗膜性肾病中取得较好的疗效，本研究主要基于数据挖掘分析“温阳化积法”治疗膜性肾病的临床经验及用药规律，通过对有效病例患者的首诊方剂进行综合分析，以期获得临床的用药规律，借以指导临床处方的改进。

1 资料与方法

1.1 研究对象 以首都医科大学附属北京中医医院2020年1月至2022年8月收治的420例特发性膜性肾病患者作为研究对象，其中男性患者228例，女性患者192例，年龄18~80岁，平均52.25岁，体质量指数为（24.23±2.20） kg/m2， 病程为 （ 1.55±0.14） 年 。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）均符合特发性膜性肾病诊断标准[6]；（2）患者的血清肌酐（SCr）＜177 μmol/L；（3）患者意识清晰，能正常交流；（4）复诊有效者（即24 h尿蛋白定量在3.5 g/d以下），且只纳入首诊处方。排除标准：（1）合并心、肝、肾功能严重不全者；（2）临床资料不完整者；（3）不单独使用中药患者；（4）使用中药治疗3个月以下或无效者。

1.3 资料收集 对所有患者的首诊方剂均进行统计分析，本研究中主要通过对患者的病例资料进行查阅，通过对首诊方剂治疗3个月以上有效患者的处方进行收集，分别对患者的方剂药物使用频数、组方规律进行分析。

1.4 观察指标

1.4.1 方剂中的药物频数分析 分别对所有方剂中使用的中药频数进行分析，研究排名较为靠前的中药。

1.4.2 组方规律分析 利用熵层次聚类方法分析方剂组方规律，分别对所有组方中的中药进行组方规律分析。熵层次聚类方法主要通过中医辅助平台系统软件对其处方的药物使用情况进行综合汇总。

1.4.3 药物组合关联规则分析 分别对所有中药的网络关联规则进行分析，支持度为40%，置信度设定为0.8，研究药物组合关联的规则。利用网络图像模型绘制关联分析图。

1.4.4 核心药物组合分析 采用组间连接的聚类分析核心药物的组合。

1.5 统计学方法 用使用SPSS Modeler 18.0软件进行药物频数分析，利用熵层次聚类方法分析方剂组方规律，采用Aprior算法进行药物关联规则分析，利用网络图像模型绘制关联分析图，采用组间连接的聚类分析方法分析处方中核心药物组合。

2 结果

2.1 方剂中的药物频数分析 本研究中共计收集659份首诊处方，纳入符合要求420份，其中累计收集药物129味，本研究中使用频率≥2%的高频药物38味，其中使用频数最高的单味药为附子（95.48%）和茯苓（95.00%），其他超过90%的中药为麻黄、炙甘草，使用频率在60%～89%的中药为麸炒白术、干姜、大枣、桂枝、防己、赤小豆、黄芪、泽泻、葫芦巴。其主要为温里药、解表药、补虚药、利水渗湿药等。（见表1）

表1 方剂中的药物频数分析

2.2 组方规律分析 出现频率在50%以上的中药组合分别为麻黄、附子，附子、干姜，防己、黄芪，防己、茯苓，附子、防己等。（见表2）

表2 组方规律分析

2.3 药物组合关联规则分析 在对药物组合关联规则分析中，支持度均高于40%，且置信度高于0.8，其置信度从高到低依次为：麻黄，附子-防己；附子，茯苓-黄芪；黄芪，麻黄-防己；黄芪，附子-炙甘草；桂枝，黄芪-炒白术；茯苓，桂枝-麸炒白术；茯苓，桂枝-附子；薏苡仁，黄芪-附子；薏苡仁，黄芪-防己；茯苓、黄芪-麸炒白术；茯苓-麸炒白术；茯苓-泽泻；茯苓-薏苡仁。（见表3、图1）

图1 药物关联网络展示图

表3 药物组合关联规则分析

2.4 核心药物组合分析 采用组间连接的聚类分析方法分析核心药物组合结果发现，共得到12大类，分别为：麻黄配伍附子；防己配伍黄芪；附子配伍干姜；黄芪-麻黄-防己；黄芪-附子-炙甘草；桂枝-黄芪-麸炒白术；茯苓-桂枝-麸炒白术；薏苡仁-黄芪-防己；茯苓-黄芪-麸炒白术；茯苓-麸炒白术-防己；茯苓-泽泻-麸炒白术；茯苓-薏苡仁-麸炒白术。（见表4）

表4 核心药物组合分析

2.5 药物聚类分析 运用SPSS 26.0将使用频数≥30次（即用药频数最多的前20味）的药物进行聚类分析，根据聚类方药物组成味数的合理性及其临床适用范围，取间距值为15.5，得到4组聚类方。第一组：炙甘草、麸炒白术、干姜、大枣、附子、麻黄、茯苓；第二组：防己、赤小豆、桂枝、黄芪；第三组：泽泻、葫芦巴、山药、薏苡仁、车前子、益母草；第四组：苍术、狗脊、炮姜。（见图2）

图2 聚类分析树状图

3 讨论

中医学认为，膜性肾病属于“水肿”“尿浊”范畴，其发病机制较为复杂，病机多为本虚标实。本虚主要表现为气虚，而标实的主要表现为血瘀，其病程较长，迁延不愈[7]。刘宝利等[8]认为，膜性肾病以阴证居多，以少阴太阴合病为主，阳虚癥积为其核心病机。有研究[9]发现，本病的发病基础在于久病入血。气为血之帅，血液正常运行的基础为气的有效推动。气虚无力则行血不畅，进而造成血瘀，导致患者运化失职，制水无权[10]。随着中医治疗膜性肾病的不断深入研究，现代中医将“癥”“积”引入了膜性肾病的微观辨证中，认为免疫复合物长期存在于基底膜上，且在疾病过程中被基底膜包裹，符合癥积固定不移的特点[11]。特发性膜性肾病的微观癥积以阳虚寒凝为本，病机可以概括为阳虚癥积。阳气不足，表邪入里，肺肾同感，病发于阴，气血不利，邪气留而不去，寒凝成癥积，肺脾肾失调，聚水生湿[12]。欲破癥积，必须振肾阳、散寒凝、宣气机而利水，以麻黄类方为代表。因此在对膜性肾病患者的治疗过程中，刘宝利主要采用温阳化积法，温阳化积的同时，使气血和利、癥积消散、湿化饮除则病愈。本研究发现主要的用药组方为麻黄附子甘草汤、甘姜苓术汤、防己黄芪汤、防己茯苓汤等，其主要将温阳化积作为治疗手段，贯穿始终，同时辅以利水渗湿、补虚清热、佐以活血化瘀等治疗，血气同调的同时，有效提升患者的治疗效果。

本研究中共计收集420份首诊处方，其中累计收集药物129味，使用频率≥2%的高频药物38味，其中使用频率超过90%的中药成分为附子、茯苓、麻黄、炙甘草，使用频率在60%～89%的中药成分为麸炒白术、干姜、大枣、桂枝、防己、赤小豆、黄芪、泽泻、葫芦巴。其主要为温里药、解表药、补虚药、利水渗湿药等。对所有组方中的中药进行分析，其组方规律在50%以上的中药组合分别为麻黄、附子，附子、干姜，防己、黄芪，防己、茯苓，附子、防己。这些是常用的组合药物，其对于膜性肾病治疗的效果较好。此外，对药物组合关联规则分析中，其置信度从高到低依次为：麻黄，附子-防己；附子，茯苓-黄芪；黄芪，麻黄-防己；黄芪，附子-炙甘草；桂枝，黄芪-麸炒白术；茯苓，桂枝-麸炒白术；茯苓，桂枝-附子；薏苡仁，黄芪-附子；薏苡仁，黄芪-防己；茯苓、黄芪-麸炒白术；茯苓-麸炒白术；茯苓-泽泻；茯苓-薏苡仁。前3种用药组合的置信度较高，均超过了95%。通过核心药物组合分析，其中最为重要的组合分别为：麻黄配伍附子；防己配伍黄芪；附子配伍干姜；黄芪-麻黄-防己；黄芪-附子-炙甘草；桂枝-黄芪-麸炒白术；茯苓-桂枝-麸炒白术；薏苡仁-黄芪-防己；茯苓-黄芪-麸炒白术；茯苓-麸炒白术-防己；茯苓-泽泻-麸炒白术；茯苓-薏苡仁-麸炒白术。说明了这些组方在治疗膜性肾病方面具有较高的价值，临床上可以根据核心药物分析的具体情况为膜性肾病中医药治疗提供潜在的中药组方推荐。

中医药辨证治疗膜性肾病的临床疗效显著，具有一定优势。《灵枢·百病始生》云：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也。”故温阳化积治法应贯穿始终。而对于癥的治疗，《神农本草经》最早提出麻黄有“破癥坚积聚”之效[13]。麻黄既可直达病所振奋肾阳，又可宣肺通脉调畅气机，肺肾同治。麻黄中的麻黄碱对于α及β受体均具有显著的兴奋作用，有效调控机体的免疫功能[14]。附子是临床较为常用的温阳散寒药物，附子中的乌头碱及乌头次碱具有回阳救逆作用，有效治疗阳衰危重患者[15]。同时附子配伍干姜，温阳散寒，治疗膜性肾病具有较好的效果[16]。黄芪通过调控足细胞生成，抑制氧化应激反应，可以降低细胞的凋亡[17]。黄芪性微温，具有补气健脾升阳、消肿利水、养血生津等作用。现代药理研究亦证实，黄芪可以增强免疫功能，清除自由基，降低尿蛋白，提高血浆蛋白水平，改善蛋白代谢紊乱，调节血脂、血糖、水电解质代谢，降低血小板粘附力，改善血液高凝，减少血栓产生，缓解肾脏缺血状态，抗纤维化，从而保护肾脏[18]。白术属于补气药，味苦，性温，归胃、脾经，具有益气健脾、利水燥湿、止汗、安胎之效，被寓为“脾脏健脾补气第一要药”。基于“诸湿肿满，皆属于脾”的理论，膜性肾病患者的水肿主要责于脾脏，对于脾虚水湿内盛之水肿，白术可助脾补气健运，又可利尿、燥湿祛除湿邪。现代医学认为，白术中的多糖具有显著降低尿蛋白的作用，其与黄芪配伍，可以进一步降低肾脏功能损伤，降低局部水肿[19]。茯苓属于利水渗湿药，味甘、淡，性平，归肺、心、脾、肾经，具有渗湿利水、健脾、宁心之效，祛邪兼扶正，利水不伤正气，为脾虚湿盛之水肿常用药。其与黄芪配伍，消肿作用更为明显。现代研究认为，茯苓中的有效成分通过调节机体免疫，提升机体对于免疫复合物的清除作用；此外，茯苓可以延缓衰老、利尿、抗炎、改善蛋白尿，从而保护肾脏[20]。防己苦辛，性寒，达邪辛散，苦以燥湿，寒可清热，苦寒降泄，善走下行，泄下焦膀胱湿热；此外，防己善通行经络，得黄芪为引，又可走表行水，且膜性肾病的病因自表虚而来，黄芪可补气固表，二药相伍，固表不留邪，祛风不伤表，亦能行水气；表气得固，水道通利，风邪得除，风湿诸症得解。桂枝味辛、甘，性温，归肺、心、膀胱经，可以散寒止痛，通阳化气。现代研究[21]表明，桂枝可以抑制NLRP3炎性小体激活，减少IL-1β、IL-18炎症因子释放，从而对肾脏具有保护作用。相关研究表明，薏苡仁、附子及泽泻等还可以通过改善T细胞亚群水平及肾功能，降低患者在整个治疗过程中的不良反应，所以，在临床治疗中，通过黄芪配伍薏苡仁、附子及泽泻[22]，有效提升患者的治疗效果。本研究发现临床对膜性肾病患者的治疗过程中，采用“温阳化积法”为主导，以麻黄配伍附子，防己配伍黄芪，附子配伍干姜等药物进行治疗，可进一步改善患者的临床症状。徐进[23]研究发现麻黄附子细辛汤治疗肾病综合征效果显著，其能够较好地改善患者的临床症状和生活质量。动物实验[24]表明，防己配伍黄芪可降低高血压大鼠血压并能减少尿微量白蛋白，起到保护肾脏的作用；另外，其可以通过降低血浆醛固酮水平，促进钠离子和氯离子的排泄，产生利尿作用，对肾小球系膜细胞增殖也有抑制作用。同时，通过对临床药物组合的分析显示，通过联合使用温里药、解表药、补虚药、利水渗湿药等，可进一步提升膜性肾病患者的治疗效果。

此外，本研究通过聚类分析得到4组聚类方。第一组：炙甘草、麸炒白术、干姜、大枣、附子、麻黄、茯苓。该组温阳解表，以附子-麻黄为核心药对，可以通过调节膜性肾病患者的Treg细胞功能，从而抑制体内过度活跃的自身免疫反应，维持免疫耐受以达到缓解，同时具有不同程度的抗炎、镇痛及提高免疫功能作用[25]。同时宣肺利水，温阳健脾，在治疗膜性肾病中发挥了中医优势。因此，这一组方可用于膜性肾病治疗的选方配伍[26]。第二组：防己、赤小豆、桂枝、黄芪。该组防己健脾利水，赤小豆利水化湿，桂枝解肌、通阳化气，黄芪益气利水消肿，具有益气固表、健脾利水的功效，可以治疗表阴证的特发性膜性肾病[28]。第三组：泽泻、葫芦巴、山药、薏苡仁、车前子、益母草。该组以健脾为主，佐以化瘀利水、清利湿热，可以改善膜性肾病患者的临床症状[29-30]。第四组：苍术、狗脊、炮姜。该组寒热同调，温肾化浊，如蔡恩等[30]通过对温肾化浊汤治疗慢性肾脏疾病，方中各个药物通过共奏益气温肾、活血化浊达到治疗慢性肾脏疾病效果。

本研究也存在一定的局限性，由于本研究是基于刘宝利“温阳化积法”治疗膜性肾病的用药规律进行分析，后期还有待多中心、大样本的临床研究以进一步证实。

综上所述，中医药辨证治疗对于膜性肾病的临床疗效显著，具有一定优势。通过数据挖掘探究刘宝利采用“温阳化积法”治疗膜性肾病的用药规律，麻黄配伍附子，防己配伍黄芪，附子配伍干姜等配伍在临床治疗膜性肾病的应用较为广泛，其在膜性肾病辨证治疗中具有一定的临床应用价值。本研究中所采用的“温阳化积法”为主导治疗方案及用药配伍规律可为膜性肾病临床治疗思路及用药提供参考。