经支气管镜肺泡灌洗明确诊断肺隐球菌病1例并文献复习*

陈 珊 陈 威 葛正行 余 梅 龚香群 李 波

1 贵州中医药大学,贵州省贵阳市 550002;2 眉山市中医院呼吸与危重症医学科; 3 贵州中医药大学第二附属医院呼吸内科

肺隐球菌病(Pulmonary cryptococcosis, PC)为新生型隐球菌感染引起的亚急性或慢性肺脏真菌病。近年来发病率逐年上升,已成为仅次于白色念珠菌、曲霉菌的第三大类肺真菌病,每年约100万人感染,70万人死亡[1]。因其临床症状及影像表现缺乏特异性,易误诊为普通肺炎、结核或肺部肿瘤等,常导致患者病情迁延,影响预后。本文报道了我科收治的1例肺隐球菌病患者的诊治过程,以期提高对该病的认识。

1 病例资料

患者男,66岁,因“反复咳嗽、咯痰、气促3+个月,伴左侧胸痛10+d”入院。现病史:3+个月前,患者无明显诱因出现咳嗽,呈阵发性串咳,咯白色泡沫样痰,量少不易咯出,爬缓坡时胸闷气促明显,休息后可稍缓解,无发热、恶寒、头晕、头痛,无心悸、胸痛、水肿,无咯血、潮热、盗汗等不适,就诊于当地医院,行胸部CT提示“肺气肿”(患者自述,未见影像及报告),经住院治疗(具体不详)后,患者症状稍缓解出院。院外上述症状反复,患者未予重视,未进一步诊治。10+d前,患者无明显诱因在上症基础上突发左侧胸痛,向背部放射,无发热、恶寒、头晕、头痛,无咯血、潮热、盗汗等不适,就诊于“市人民医院”,经抗感染等治疗(具体不详)后患者胸痛症状缓解,自觉咳嗽、咯痰、气促未明显改善,于该院复查胸部CT(2021年7月21日):(1)慢支炎肺气肿改变;(2)左侧气胸较前吸收;(3)左下肺实变、左侧胸腔积液较前增加(自阅片详见图1、2)。患者为求进一步诊治,至我院就诊。

图1 2021年7月21日胸部CT肺窗

图2 2021年7月21日胸部CT纵隔窗

入院症见:咳嗽,呈阵发性串咳,咯白色泡沫样痰,量少不易咯出,爬缓坡时胸闷气促,休息后缓解不明显,无发热、恶寒、头晕、头痛,无心悸、胸痛、水肿,无咯血、潮热、盗汗等不适,病来精神可,饮食睡眠一般,二便调。

既往情况:8+个月前,因“肛周湿疹”于海南某县人民医院予“曲安奈德,im,qw”治疗3周,停药后复发,就诊于海南省人民医院,予药物治疗(具体不详)3个月后缓解。吸烟30+年,平均3包/d,已戒半年余。

入院查体:T 36.4℃,P 73次/min,R 20次/min,BP 106/73mmHg(1mmHg=0.133kPa)。咽部稍充血,胸廓对称呈桶状,左侧呼吸动度及语颤较右侧减弱,左下肺叩诊浊音,余肺部叩诊呈过清音,双肺呼吸音稍粗,左下肺可闻及散在湿啰音,双肺可闻及少量呼气期哮鸣音;心界不大,律齐,心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。余查体未见明显异常。

入院辅查:新型冠状病毒核酸检测:阴性。血气分析:Ⅰ型呼吸衰竭。随机血糖:4.4mmol/L。心电图:(1)窦性心律(HR 73次/min);(2)PtfV1增大;(3)完全性右束支传导阻滞;(4)继发性T波改变。肺功能检查:FEV1/FVC=66.3%。血常规:淋巴细胞百分比 18.1%,单核细胞绝对值 0.68×109/L。凝血:纤维蛋白原 4.51g/L。生化全套:尿酸467μmol/L、镁 1.19mmol/L。肿瘤标志物:Ca-125:147U/ml。神经元烯醇化酶:19.29ng/ml。痰涂片查见:革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、革兰阴性球菌。痰培养、真菌培养(痰)、结核菌涂片检查(痰)、结核抗体检测、肝炎标志物、肺炎衣原体及支原体抗体、二便常规均未见明显异常。心脏彩超:(1)左房增大;(2)二尖瓣、三尖瓣轻度反流;(3)左室舒张功能减低。胸水B超:左侧胸腔少量积液(最深约2.7cm)。

诊治过程:入院后诊断为AECOPD,予哌拉西林钠他唑巴坦钠(D)联合阿奇霉素静滴抗感染,多索茶碱静滴平喘等治疗,效果不佳。请贵州省名中医葛正行主任医师查房后指示:根据患者病史:(1)外院抗感染治疗5d后,胸水增多,提示一般抗感染治疗无效;(2)因“肛周湿疹”,有长期应用糖皮质激素史,可能导致免疫抑制;(3)胸部CT表现为单侧胸膜下孤立性块影并空洞形成,为肺隐球菌病的常见表现。结合以上病史,高度考虑肺隐球菌感染,建议行纤维支气管镜检查,明确病原体,指导抗感染治疗。2021年7月27日行纤维支气管镜检查:(1)左肺声带结节。(2)左肺下叶背段、后段黏膜炭末样色素沉着。(3)依据胸CT于左肺下叶背段、后段行毛刷涂片、肺泡灌洗,送检涂片、培养、NGS。毛刷涂片及肺泡灌洗液细菌培养均未见异常。2021年7月29日外送NGS结果回示:检出微生物片段有:缓症链球菌、肺炎链球菌、斑替枝孢瓶霉菌、黑曲霉菌、新生隐球菌(详见表1、2)。因患者已予抗细菌治疗,症状未缓解,故暂不考虑细菌感染,斑替枝孢瓶霉菌主要侵犯中枢神经系统,故暂排除;新生隐球菌浓度高于黑曲霉菌,结合患者病史、症状、体征及影像结果,明确诊断为新型隐球菌感染。2021年7月30日停用哌拉西林钠他唑巴坦钠(D)及阿奇霉素,予氟康唑静滴抗真菌治疗。2021年8月5日复查胸水B超:左侧胸腔极少量积液(最深约0.8cm)。2021年8月9日复查胸部CT:(1)慢支炎、肺气肿并双肺间质性改变;(2)左肺上叶纤维化病灶,左肺多发小结节,纤维结节可能,建议定期复查;(3)双侧胸膜增厚粘连;(4)纵隔多发小淋巴结;(5)胸椎退行性改变(详见图3、4)。患者咳嗽、咯痰、气促基本缓解,胸部CT明显改善出院,嘱院外继续口服伊曲康唑序贯治疗。

表1 NGS结果回示检出微生物片段

表2 NGS结果回示检出微生物片段

图3 2021年8月9日胸部CT肺窗

图4 2021年8月9日胸部CT纵隔窗

2 讨论

隐球菌属广泛存在于自然界,尤其在禽类粪便中多见,通过呼吸道进入人体而致病,引起人类感染的主要为新型隐球菌和格特隐球菌[2]。既往认为,PC常见于免疫功能低下的患者,但近年来在免疫功能正常人群PC的发病率逐渐增加。一项回顾性研究显示,新诊断PC患者中60%为免疫功能正常的患者[3]。国外研究发现,大多数PC患者(>50%)没有感染危险因素及影响免疫功能的潜在疾病[4]。

隐球菌以气溶胶形式进入人体后,早期即可形成大量的菌落聚集成团,周围包绕胶样荚膜,使菌体与组织间无直接接触,故组织炎症反应轻;少数失去荚膜的菌体周围,则可出现明显的炎症细胞浸润。数月后逐渐形成肉芽肿,个别可有小型的坏死灶及空洞形成。而在免疫功能低下的患者中,不易形成肉芽肿,表现为间质感染和广泛肺侵犯[5]。基本病理变化的差异,使本病临床表现轻重不一,缺乏特异性,可表现为无症状的肺部结节影,仅在胸部影像学检查时偶然发现;慢性者大多数表现为咳嗽、咯痰、发热、气促、胸痛等,偶见气胸;急性重症者伴有明显的低氧血症,易发展为呼吸衰竭和ARDS,多见于免疫抑制患者[6]。PC的影像学表现同样具有多型性和多变性,主要表现为结节肿块型、实变型、混合病变型,病灶以中下肺野相对多见,常位于肺野外带[7]。当病原体侵入机体后,免疫正常患者巨噬细胞可吞噬隐球菌,并与纤维细胞、淋巴细胞等形成炎性肉芽肿和纤维组织,使PC范围局限,故CT表现为单发或多发的结节;而免疫抑制的患者由于吞噬、杀灭功能减弱,真菌扩散引起广泛炎症反应,故CT表现为多发片状渗出或实变影[8]。车思雨等[9]报道经 CT 增强后延迟强化可能是PC感染病灶的一个增强特征,所以血管造影征对于诊断可能有一定的提示意义。

由于PC临床表现、X线及CT检查均无特异性,常被误诊为肺癌、结核或其他肉芽肿病[10]。具体到本例患者,其胸部CT以单发结节为主要表现,伴有空洞、坏死及胸腔积液,极易误诊为肺恶性肿瘤,故临床过程中诊断PC的关键是临床医师要提高对本病的警惕性。目前PC确诊的金标准仍是通过血液、痰液、穿刺活检标本等行隐球菌直接镜检或培养阳性。但本病例经痰涂片、痰培养、真菌培养等均未取得隐球菌感染证据,故在实际临床中,医师需结合患者病史、症状、胸部影像学及隐球菌荚膜抗原阳性等证据做出临床诊断,并在后续医疗过程中不断印证。近年来随着NGS的快速普及,临床医师诊断感染性疾病,尤其是诊断PC有了更快捷有效的方法。根据本例患者抗感染治疗病史、糖皮质激素使用史及胸部影像学的孤立结节影高度考虑PC,结合支气管肺泡灌洗液NGS检测为疾病确诊提供了客观依据。

PC的治疗主要包括原发病的治疗、抗真菌药物治疗、手术治疗、免疫治疗和对症治疗,取决于宿主免疫状态及疾病的严重程度。对于免疫功能正常的轻中症患者,建议氟康唑治疗6～12个月,若氟康唑无法获得或存在禁忌证,可予伊曲康唑、伏立康唑替代;而弥漫性肺浸润改变患者的治疗应与隐球菌性脑膜炎的方案相同,即首选两性霉素联合氟胞嘧啶诱导后以氟康唑巩固和维持的治疗方案。所有患者的抗真菌治疗均应足疗程。存在以下情况的PC患者可采取手术治疗:(1)肺部病灶局限,经内科抗真菌治疗后无明显缩小甚至进行性增大者;(2)药物不能控制症状者;(3)肺部肿块影性质不明者。术后应予至少2个月的抗真菌治疗,以免全身扩散[11]。对于复发感染的患者,抗真菌治疗的同时,建议予干扰素进行免疫调节治疗,李建华等[12]的研究已证实其有效性,且与抗真菌药物具有协同作用。