利那洛肽对急性胰腺炎肠道功能恢复作用的分析*

韩小勇 陈 勇 李书进 龚 江

重庆三峡医药高等专科学校附属人民医院 1 消化内科 2 检验科,重庆市 404000

急性胰腺炎是临床常见高危急腹症,其机制尚未完全明确,主要与胰酶自身消化、炎症介质、微循环障碍、肠黏膜屏障功能障碍和肠道细菌移位学说等因素有关。胰腺的损伤与肠道之间存在着密切的联系[1],肠道由于靠近胰腺,容易受到胰腺炎症的影响,患者肠道通透性增加,肠黏膜屏障功能障碍,肠黏膜屏障的损伤在急性胰腺炎疾病的发展过程中有着特殊的地位,Schietroma M等[2]认为它不仅最先发生,而且最后恢复,是其他器官功能障碍或衰竭的始动因素。因此,保护肠道黏膜屏障、改善通透性、防止菌群移位可有效阻止病情进展、改善预后。本文选取我院收治的轻型急性胰腺炎(Mild acute pancreatitis,MAP)患者80例作为观察对象,探讨利那洛肽在患者肠道功能恢复中的作用,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年11月—2023年 2月我院收治的MAP患者80例,按照随机数字表法分为治疗组和对照组,各40例。对照组:男27例,女13例;年龄21～86岁,平均年龄(46.84±10.81)岁;病程2～36h,平均病程(12.75±3.18)h。治疗组:男25例,女15例;年龄18～82岁,平均年龄(44.79±11.62)岁;病程3～41h,平均病程(13.56±4.27)h。本研究已取得医院伦理委员会同意。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 相关标准

1.2.1 诊断标准:按照中华医学会制定的MAP诊断标准[3]:典型临床表现、血液生化改变、影像学改变,有三项中的两项符合急性胰腺炎的诊断,并且APACHEⅡ≤8分。

1.2.2 纳入标准:(1)评估为急性轻型胰腺炎;(2)发病时间≤48h;(3)签署知情同意书。

1.2.3 排除标准:(1)重症急性胰腺炎;(2)已知或疑似有机械性肠梗阻;(3)6岁以下儿童、妊娠及哺乳期妇女;(4)严重心肺肾功能不全、消化道出血、肝硬化、消化道肿瘤;(5)药物成分过敏者。

1.3 治疗方法 入院后患者给予暂禁食、吸氧、胃肠减压、维持水电解质平衡、奥美拉唑40mg/次,2次/d、生长抑素250μg/h、加贝酯3mg/d、胆源性胰腺炎应用舒普深3g/次,2次/d等常规处理。治疗组在常规治疗基础上,给予利那洛肽(阿斯利康制药有限公司,批号1045979,规格290μg×7粒)290μg,1次/d,疗程1周。

1.4 观察指标 (1)观察两组临床症状如腹痛、腹胀缓解时间和肠道功能恢复时间(出现肛门排气或者肠鸣音≥3次/min)、住院时间;(2)实验室指标如C反应蛋白(CRP)、D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)水平变化。CRP检测:采用免疫分析仪(中翰盛泰医疗器械有限公司,Jet-iStar 3000)免疫荧光比定量法检测CRP。D-乳酸:试剂采自南京建成生物有限公司,H263-1-2;采用酶标仪(上海科学实验系统有限公司,ST-960)ELSIA法测定D-乳酸水平。DAO检测:试剂采自南京建成生物有限公司,A088-2-1;采用全自动生化分析仪(贝克曼库尔特株式会社,AU680)生化比浊法测定DAO水平。

2 结果

2.1 两组CRP比较 治疗72h后两组CRP较入院时稍增高,治疗7d后明显下降,但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组CRP比较

2.2 两组D-乳酸、DAO比较 治疗前两组D-乳酸、DAO比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗72h后两组较治疗前无明显变化,两组比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗7d后D-乳酸、DAO明显下降,与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05),且治疗组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后D-乳酸、DAO比较

2.3 两组临床症状比较 两组腹痛、腹胀症状缓解时间及住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗组肠鸣音恢复时间短于对照组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组临床症状改善时间比较

3 讨论

近年来人们对肠道复杂的生理功能有了新的认识,注意到肠道除了可以消化食物和吸收营养,还具有完善的功能隔离带,称为肠黏膜屏障。它是机体屏障系统的重要组成部分,具有高效选择性功能,可以有效地阻止肠腔内致病性抗原(细菌、有毒物质、食物抗原物质、致癌物质等)侵入肠道以外的组织、器官,保持机体内环境相对稳定,维持正常生命活动。当患者肠屏障功能障碍时,会引起肠道菌群失调,直接导致细菌和(或)内毒素移位,进入体循环引起肠源性内毒血症。利那洛肽是第一个鸟苷酸环化酶-C(GC-C)受体激动剂,是一种由14个氨基酸组成的多肽,于2012年8月在美国上市,2019在中国获批治疗便秘型肠易激综合征。它通过与肠道上皮细胞的受体结合,发挥其药理作用。主要具有以下药理学特征:(1)利那洛肽主要作用于肠道,对其他组织和器官的作用较弱。(2)在口服后可在胃肠道中迅速被吸收,且药物浓度在肠道内较高。(3)利那洛肽的作用时间较短,一般在24h内从体内排泄。在药性方面,利那洛肽具有促进肠道蠕动的作用,可以增加肠道的蠕动频率和强度,促进食物在肠道中的传输速度。还可增加肠道分泌液的分泌,包括盐和水,从而增加肠道内容物的体积[4]。利那洛肽主要通过结合到肠道上皮细胞表面的鸟苷酸环化酶-G蛋白偶联受体,激活该受体,并通过细胞内的环状鸟苷酸(cGMP)信号通路产生药理效应。cGMP的增加可以活化肠道上皮细胞中的氯离子通道-2(ClC-2),导致氯离子外流和水分进入肠腔,增加肠腔内液体的体积[5]。利那洛肽还能抑制副交感神经末梢的纤维连接蛋白释放,从而减少副交感神经的抑制作用,促进肠道蠕动。总之,利那洛肽通过与肠道上皮细胞的受体结合,激活cGMP信号通路,促进肠道道蠕动、增加肠道分泌液和抑制纤维连接蛋白的释放,以改善便秘和肠易激综合征伴便秘型患者的症状。这些药理特性使得利那洛肽成为治疗相关疾病的一种有效药物选项。本文结果显示,治疗组患者肠鸣音恢复时间显著短于对照组(P<0.05),治疗7d后两组的D-乳酸、DAO较治疗前均明显下降,且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。说明利那洛肽通过促进肠液分泌,增加粪便含水量从而促进肠蠕动,增加排便频率和降低痛觉神经敏感性的机理,有效改善肠道功能和腹部症状,这与相关研究结论一致[6]。此外,本文发现两组患者治疗7d后CRP均明显下降(P<0.05),但两组比较差异无统计学意义(P>0.05),且在治疗72h后较治疗前有所上升,考虑与炎症反应的时相有关。本文中,治疗组的腹痛、腹胀等临床症状缓解时间和住院时间短于对照组,但差异无显著意义(P>0.05),可能与口服药物导致肠道刺激、伴发病、手术、依从性等多种因素影响出院时间相关。利那洛肽能够结合肠上皮细胞表面的GC-C受体,导致细胞内和细胞外环磷酸鸟苷水平升高。细胞内cGMP水平上升激活cGMP依赖的蛋白激酶Ⅱ,导致囊性纤维化跨膜调节因子磷酸化,氯离子通道开放,继而氯离子和碳酸氢根分泌进入肠腔,促进水向肠腔分泌,加速肠道转运,同时可通过影响蛋白激酶Ⅱ的活性,进一步调节紧密连接蛋白(TJP)的表达来影响肠屏障完整性[7]。细胞外cGMP升高可以降低痛觉传入神经末梢的敏感性,改善内脏高敏感,进而缓解腹痛[8]。有动物实验表明激活GC-C可以负性调控炎症反应,可能会直接对炎症反应产生影响,也可能与肠道屏障功能的恢复有关[9]。笔者认为利那洛肽虽不能从急性胰腺炎的发病机制上减轻全身炎症反应,但可以通过控制肠道炎症反应、维持肠道黏膜屏障完整性、缓解腹痛、防止菌群移位等方面有效阻止病情进展、改善预后。

综上所述,利那洛肽能有效改善MAP腹痛、腹胀症状,缩短禁食时间,具有一定的临床推广价值。但所选病例全部为MAP,早期(24h)进食已逐渐被接受,重症急性胰腺炎进食时机的选择是临床难点[10],何时、何量以及怎么使用利那洛肽有待进一步研究。