C反应蛋白联合全身免疫炎症指数对非老年动脉瘤性蛛网膜下腔出血的预后价值

张娆娆,郭科航,卜克,王璐,徐瑞华,王明珠,丁一芮,段文文,刘贤良,翟萌萌,张强,郑亚绘,秦超

(郑州大学第五附属医院 重症医学科,河南 郑州 450052)

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是一种危急的出血性脑血管疾病,多以剧烈头痛及意识障碍为主要症状。aSAH导致严重的中枢神经损伤及多器官衰竭,具有较高的致残率、病死率。随着医疗技术进步,aSAH的病死率稍降低,但发病率居高不下,好发年龄多在65岁以下[1-2]。非老年aSAH患者多数恢复良好,但仍有部分患者神经功能缺失,致使丧失生活自理能力[3-4]。此外,非老年人群作为家庭经济支柱,其致残后加重家庭及社会负担[5]。因此,针对非老年aSAH患者影响其预后的因素值得进一步研究。

炎症反应在脑血管疾病中发挥重要作用。相关文献表明白细胞、中性粒细胞、中性粒细胞/淋巴细胞可以作为aSAH结局预测因子[6]。C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)与全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index,SⅡ)是血管炎症的潜在生物标志物,并作为急性缺血性脑卒中、颈动脉狭窄、心血管危险分层、深静脉血栓独立危险因素[7-10]。然而,CRP及SⅡ是否与非老年aSAH临床预后相关仍不清楚。本研究分析了非老年aSAH患者入院时CRP、SⅡ与预后的关系,进一步探索其对非老年aSAH患者不良预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集并分析2021年7月至2023年4月郑州大学第五附属医院收治的108例aSAH患者的临床数据资料。纳入标准:(1)首次发病,发病48 h以内入院,入院前未接受药物、手术等治疗;(2)经颅脑数字减影血管造影或CT血管成像确诊为aSAH;(3)年龄18～65岁;(4)随访时间>3个月。排除标准:(1)合并感染性、肿瘤性、免疫性、血液性疾病或近期服用影响白细胞及血小板药物;(2)脑内血管畸形、创伤性蛛网膜下腔出血、动静脉瘘、烟雾病;(3)妊娠或哺乳期妇女;(4)临床资料不完整。

1.2 研究方法

收集研究对象的一般临床资料(性别、年龄、个人史、既往史)以及Hunt-Hess分级、Fisher分级、动脉瘤大小、责任动脉瘤位置(前循环动脉瘤包括颈内动脉岩骨段、海绵窦段、眼动脉、脉络膜前动脉、大脑中动脉、前交通动脉瘤、后交通动脉、颈内动脉分叉动脉瘤、远段大脑前动脉瘤;后循环动脉瘤包括基底动脉干动脉瘤、小脑上动脉瘤、小脑前下动脉瘤、小脑后下动脉瘤、椎动脉动脉瘤、基底动脉顶端动脉瘤、大脑后动脉瘤)、动脉瘤治疗方式(保守、栓塞、夹闭)、实验室检查指标(入院血常规、D-二聚体、CRP等),所有检测均由郑州大学第五附属医院检验科完成,并由此计算出SⅡ水平,SⅡ为中性粒细胞计数(×109L-1)与血小板计数(×109L-1)乘积除以淋巴细胞计数(×109L-1)的商。

1.3 预后评估和分组

患者出院3个月后通过电话或者门诊随访,根据改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)评价患者的功能预后并进行分组。mRS评分0～6分,共7级,0分表示完全无症状;1分表示虽然有症状,但明显功能障碍,能独立完成所有日常工作和生活;2分表示轻度残疾,不能独立完成发病前所有活动,但不需他人帮助能照料自己的日常生活;3分表示中度残疾,虽需部分帮助,但可独立行走;4分表示中重度残疾,不能独立行走且日常生活需要别人帮助;5分表示重度残疾,卧床以及二便失禁,日常生活完全依赖他人;6分表示死亡。mRS评分0～2分提示预后良好,3～6分提示预后不良。

1.4 统计学方法

所有数据采用软件SPSS 26.0和GraphPad Prism 9.5进行分析。计数数据的比较使用χ2检验或Fisher精确检验,计量数据根据分布方式采用两独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验。所有在单变量分析中显示统计学差异的参数纳入多元logistic回归模型,采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析SⅡ、CRP比值对非老年aSAH患者近期预后的评估价值。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非老年aSAH不同预后患者的临床资料

不同预后结局患者的一般临床资料及单因素分析显示:共108例非老年aSAH被纳入研究,其中男38例(35.2%),女70例(64.8%);前循环动脉瘤63例,后循环动脉瘤45例;动脉瘤直径≥5 mm 58例,直径<5 mm 50例;手术治疗91例,其中栓塞43例,夹闭48例;预后良好60例,预后不良48例。两组患者年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、动脉瘤位置、D-二聚体等差异无统计学意义(P>0.05),Fisher分级、Hunt-Hess分级、CRP、白细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、SⅡ差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组非老年aSAH患者临床资料的单因素分析

2.2 影响非老年aSAH患者预后不良的多因素回归分析

二元logistic回归分析中显示,Fisher分级、CRP、SⅡ是aSAH患者3个月预后不良的独立预危险因素,见表2。

表2 影响非老年aSAH患者预后的多因素logistic回归分析

2.3 CRP、SⅡ及二者联合对非老年aSAH患者预后不良的预测价值

绘制ROC曲线分析CRP、SⅡ及二者联合对非老年aSAH患者预后不良的预测价值,结果显示,CRP、SⅡ均可预测非老年aSAH患者预后不良且二者联合的曲线下面积(area under curve,AUC)值最大。见表3。

表3 CRP、SⅡ及二者联合对非老年aSAH患者预后不良的预测价值

3 讨论

aSAH是最致命的脑卒中之一,在全球范围内有较高的发病率,神经系统后遗症严重影响生活质量,加重了全球经济负担。传统观点认为,aSAH是一种主要影响老年人的卒中疾病。然而,在过去10 a中,非老年人aSAH的发病率明显增加[11-12]。与老年人aSAH相比,非老年aSAH患者基础疾病较少,入院CT扫描时脑积水、脑室内出血的发生率以及再出血发生率较低[13],但一些非老年aSAH患者最终致残,甚至死亡。因此,对非老年人aSAH预后进行预测十分重要。

Fisher分级通过对CT上表现aSAH出血的部位及程度进行评估。高级别Fisher分级与aSAH不良结局密切相关[14-15],本研究结果与之相符。另外,本研究多因素logistic分析结果提示Fisher分级为非老年aSAH不良预后的独立危险因素。Fisher分级越高,脑血管痉挛的风险越大。脑大动脉痉挛严重程度与神经功能障碍程度呈正相关,而微动脉痉挛致使脑组织血液供应减少,甚至进展为脑梗死。高级别Fisher分级的非老年aSAH常伴严重的蛛网膜下腔出血,可能更易诱发脑血管痉挛,导致不良预后。

CRP是肝细胞合成的重要炎症标志物,在感染、缺血以及创伤等条件下受到细胞因子刺激后快速产生。CRP不仅与短暂性脑缺血发作或腔隙性卒中的患者第一次脑血管事件有关,还帮助识别轻微缺血性卒中后第二次缺血事件风险[16]。短暂性脑缺血及脑卒中伴随高水平CRP者其神经功能结局差、病死率高[17]。急性期CRP是卒中后抑郁、认知障碍、静脉溶栓和卒中相关感染的生物标志物[18-21]。不同于缺血性卒中是由动脉闭塞引起,出血性卒中多因脑动脉破裂引起。aSAH是出血性卒中疾病中最危急且迅速进展的疾病,动脉瘤破裂后,血液沉积到蛛网膜下腔刺激脑组织并激活中枢神经系统中的免疫调节细胞,大量炎症细胞会进入蛛网膜下腔,迅速引起炎症级联反应。尽管CRP与aSAH之间的生理病理机制尚不完全清楚,但越来越多的研究表明,CRP可能是aSAH患者预后不良的预测指标。Zhang等[22]研究发现CRP与aSAH患者疾病严重程度有关。同样,本研究发现4例死亡非老年aSAH患者均表现出较高的CRP,推测CRP与非老年aSAH疾病严重程度有关。此外,本研究发现高水平CRP增加了非老年aSAH患者的不良结局。本研究ROC曲线分析显示,CRP预测非老年aSAH预后不良的敏感度、特异度、AUC分别为99.9%、60.0%、0.874,表明CRP对非老年aSAH患者的预后不良具有中等的预测价值,但特异性较差。

SⅡ是一种反映免疫状态平衡和血栓的新型生物标志物。SⅡ升高代表免疫失调(中性粒细胞计数较高和淋巴细胞计数较低)和促血栓形成(血小板计数较高)。aSAH患者炎症和血栓形成之间具有强烈相互作用,炎症反应系统增加血小板活化以及聚集,血小板可以通过释放促炎因子以及与中性粒细胞的直接相互作用来激活或传递炎症反应[23]。SⅡ作为炎症与血栓形成的综合指标,更加能够反映aSAH患者机体的整体状态,是SAH患者发生迟发性脑缺血不良预后的潜在预测指标[24]。然而,SⅡ与非老年aSAH之间的关联尚无文献报道。本研究发现,SⅡ升高是非老年aSAH患者预后不良的独立危险因素,考虑可能由以下因素引起:第一,aSAH激活交感肾上腺通路,诱发儿茶酚胺激增,导致全身炎症反应。aSAH预后不良患者中性粒细胞计数升高、淋巴细胞计数较低[25],本研究结果与之一致。急性期aSAH患者的T细胞消耗降低[26],中性粒细胞升高并浸润中枢神经系统,激活小胶质细胞,引发炎症级联反应,致使神经元细胞死亡及脑损伤。老年aSAH神经元线粒体的数量逐渐减少,神经元细胞对于炎症及氧自由基高度敏感,而非老年aSAH与之相反,本研究中多数非老年aSAH预后良好可能与此相关[13]。文献结果显示高水平的中性粒细胞增加了aSAH患者迟发性脑缺血和血管痉挛风险[24,27]。与老年患者相比,非老年aSAH患者发生血管痉挛的占比明显增加[28]。综合分析,炎症反应可能增加非老年aSAH患者的血管痉挛风险,加重脑功能障碍。第二,aSAH急性期大量激活信号(包括血小板活化因子、血小板衍生因子)促使血小板活化。Romano等[29]采用经颅多普勒超声发现70%的SAH脑动脉微栓塞信号。同样,Stein等[30]在SAH尸检中发现脑动脉微血栓。因此,aSAH后可能引起血小板聚集形成微血栓,导致脑缺血和脑组织死亡。本研究重点为分析炎症指标与aSAH预后的关系,进一步探索了CRP、SⅡ及二者联合对非老年aSAH患者预后不良的预测价值。本研究ROC 曲线分析显示,CRP与SⅡ联合预测非老年aSAH预后不良的曲线下面积是0.911,均较单独的CRP、SⅡ曲线下面积高,表明CRP与SⅡ联合对非老年aSAH预后的预测价值更高。CRP与SⅡ联合的特异度高达95%,提示二者联合可以作为非老年aSAH患者的预后不良的特异性预测指标。

4 结论

CRP与SⅡ可能成为预测非老年aSAH预后的生物标志物,且二者联合表现出更高的预测价值。本研究有不足之处,数据收集来源于单中心回顾性资料,仅调查了发病率高及负担重的非老年aSAH,研究结果推广到aSAH人群需通过更大样本量的前瞻性研究进一步验证。