丁苯酞胶囊联合依达拉奉在自发性蛛网膜下腔出血术后CVS中的效果

张伟杰 张培峰

蛛网膜下腔出血是临床多见的脑血管疾病，由于软脑膜血管的破裂导致血液流入蛛网膜下腔的急性神经系统疾病，此为原发性（自发性），也是临床最为多见的[1-2]。血管介入术是临床常用的治疗蛛网膜下腔出血的方法，由于术中可对脑血管造成一定的刺激，有50%～70%的患者术后容易发生脑血管痉挛（cerebralvasospasm，CVS），导致患者脑部血流灌注减少，引发脑梗死，对患者的生命造成极大的威胁[3-4]。依达拉奉是临床常用的脑保护剂，可减少局部脑血流量，有效清除自由基，抑制脂质过氧化和氧化诱导的DNA 损伤来实现脑卒中的脑保护作用。丁苯酞则广泛应用于缺血性脑卒中患者中，有改善神经功能的作用，2种药物均可用于该疾病的治疗，但其安全性、对患者微循环和脑组织灌注的影响不明确[5]。本研究将丁苯酞联合依达拉奉治疗方案用于2020 年2 月—2022 年2 月广东省中山大学附属汕头医院/汕头市中心医院收治的40 例患者中，探讨其疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020 年2 月—2022 年2 月广东省中山大学附属汕头医院/汕头市中心医院收治的80 例蛛网膜下腔出血术后CVS 患者。纳入标准：（1）临床确诊为蛛网膜下腔出血并介入栓塞术治疗。（2）术后符合《中国脑出血诊治指南（2014）》[6]中对CVS 的诊断标准，入院后经数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）或CT 血管造影（computed tomography angiography，CTA）检查被明确诊断为蛛网膜下腔出血性CVS。（3）对本研究内容知情并参与。排除标准：（1）合并严重全身疾病如动脉硬化、高血压、糖尿病等。（2）对本研究用药有禁忌证。（3）合并严重的肝肾功能不全。（4）伴有精神、意识障碍。（5）合并恶性肿瘤等疾病。（6）因各种原因不愿接受或不能配合者。按用药方式分为2组，各40 例。研究组男性28 例，女性12 例；年龄36～75岁，平均（49.62±5.16）岁；出血原因：前交通动脉瘤11 例、后交通动脉瘤15 例、大脑中动脉瘤6 例、基底动脉段动脉瘤8 例；hunt-hess 分级：Ⅱ级12 例，Ⅲ级25 例，Ⅳ级3例。对照组男性26 例，女性14 例；年龄35～72 岁，平均（49.21±5.20）岁；出血原因：前交通动脉瘤10 例、后交通动脉瘤16 例、大脑中动脉瘤8 例、基底动脉段动脉瘤6 例；hunt-hess 分级：Ⅱ级10 例，Ⅲ级26 例，Ⅳ级4 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经广东省中山大学附属汕头医院/汕头市中心医院伦理委员会审查批准。

1.2 方法

2 组均行综合治疗，予以患者尼莫地平注射液（山东凤凰制药股份有限公司，国药准字H20044762，规格：20 mL ：4 mg）静脉注射，体质量70 kg 以下与血压不稳定者，剂量为2.5 mL/h，可耐受且血压稳定者，增至5 mL/h；70 kg 及以上者，初始剂量为5 mL/h，2 h 后可耐受者，增至10 mL/h，观察用药情况，出现不良反应时减少剂量或停止用药；5～14 d 后，口服尼莫地平片剂（上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H31020369，规格：20 mg），40 mg/次，6 次/d，共治疗7 d。3H 疗法：（1）扩容稀释：根据个体情况，静脉滴入NaCl 注射液（山东齐都药业有限公司，国药准字H37020764，规格：500 mL：4.5 g）或羟乙基淀粉130/0.4 氯化钠注射液（北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字H20103246，规格：500 mL：4.5 g），维持中心静脉压在8～12 mmH2O。（2）升压：予盐酸多巴胺（武汉久安药业有限公司，国药准字H42020915，规格：2 mL：20 mg）升压治疗，静脉滴注，1 μg/（kg·min），逐渐增加至5～10 μg/（kg·min），直至20 μg/（kg·min）；升压效果不佳者，可调整为去甲肾上腺素（西安利君制药有限责任公司，国药准字H61021666，规格：1 mL：2 mg），取本品1～2 mg 加入100 mL 生理盐水中静脉滴注，直至血压升至所需水平后，调低滴注速度，以维持血压范围，将脑灌注压维持在80～120 mmHg。（3）高渗盐水疗法：予以高渗盐水（浓度为23.5%）滴注快速降低颅内压。

对照组采用依达拉奉治疗。依达拉奉注射液（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20031342，规格：5 mL：10 mg），30 mg/次，2 次/d，加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30 min 内滴完，用药14 d。

研究组采用依达拉奉联合丁苯酞胶囊治疗。在对照组基础上加用丁苯酞胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，规格：0.1 g×24 粒/瓶）治疗，0.2 g/次，4 次/d，用药14 d。

1.3 观察指标

（1）脑脊液红细胞。在治疗前、治疗后7、14 d 分别对患者进行脑脊液细胞学检查，采集患者脑脊液红细胞数值。（2）神经功能。采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）、Barthel 指数对患者治疗前、治疗后7、14 d 的神经功能进行评估[7]。NIHSS 包括意识水平、眼球运动功能、上下肢运动、感觉、语言等项目，总分20 分，0～1 分：正常或近乎正常；＞1～4 分：轻度卒中/小卒中；＞4～15 分：中度卒中；＞15～20 分：中-重度卒中。Barthel 指数包括穿衣、吃饭、如厕等生活自理能力共10 项，每项分级在0～15 分，总分100 分，分数越高生活自理能力越强。（3）不良反应。观察患者用药后出现肝功能异常、皮肤反应、恶心呕吐的情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（）表示，组内比较采用配对样本均数t检验，组间比较采用独立样本均数t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后脑脊液红细胞水平比较

2 组治疗前脑脊液红细胞计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；2 组治疗后7、14 d 脑脊液红细胞计数逐渐降低，且研究组治疗后7、14 d 脑脊液红细胞计数均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 研究组与对照组治疗前后脑脊液红细胞水平比较（×1012/L，）

表1 研究组与对照组治疗前后脑脊液红细胞水平比较（×1012/L，）

注：与同组治疗前比较，t研究组、对照组＝34.807、25.377，①P ＜0.05；与同组治疗后7 d 比较，t研究组、对照组＝52.860、50.202，②P ＜0.05。

2.2 2 组治疗前后NIHSS 评分、Barthel 指数比较

2 组治疗前NIHSS 评分、Barthel 指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；2 组治疗后7、14 d 的NIHSS 评分逐渐降低，Barthel 指数逐渐升高，且研究组治疗后7、14 d的NIHSS 评分均低于对照组（P＜0.05）；治疗后7、14 d的Barthel 指数均高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 研究组与对照组治疗前后NIHSS 评分、Barthel 指数比较（分，）

表2 研究组与对照组治疗前后NIHSS 评分、Barthel 指数比较（分，）

注：与同组治疗前比较，NIHSS 评分：t研究组、对照组＝16.024、9.263，①P ＜0.05；Barthel 指数：t研究组、对照组＝21.703、17.083，①P ＜0.05；与同组治疗后7 d 比较，NIHSS 评分：t研究组、对照组＝15.563、14.465，②P ＜0.05；Barthel 指数：t研究组、对照组＝6.215、3.253，②P ＜0.05。

2.3 2 组不良反应发生率比较

2 组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 研究组与对照组不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

蛛网膜下腔出血术后CVS 是急性脑血管疾病术后较为常见并发症，是指颅底动脉一支或多支血管平滑肌持续收缩，或血管损伤导致的管腔形态学变化，动脉造影表现为血管管腔狭窄，其主要临床表现脑组织损伤，继而发生偏瘫、失语症状，并且颅内压水平持续升高，脑血流量持续升高，致残、致死率都较高。蛛网膜下腔出血性CVS 的发生机制较为复杂，研究显示，CVS 的发生原因与蛛网膜下腔的崩解产物氧合血红蛋白（oxyhemoglobin，OxyHb）有关，OxyHb 能够产生活性氧，引起细胞膜的多元不饱和脂肪酸过氧化反应，脂肪酸过氧化反应会使血管平滑肌痉挛[8-9]。因此在术中对脑内血肿进行有效清除可在一定程度上缓解相关神经症状。除此之外，术后应用相关药物治疗也是很有必要的。尼莫地平对疾病有防治作用，可改善脑组织血液循环状态，但长期用药可导致血压下降，增加脑神经损伤程度[10]。3H 疗法为常用方案，包括扩容稀释、升压和高渗盐水疗法，但扩容稀释对脑血流量改善作用不明显，甚至降低脑组织氧供；升压对氧供的改善作用可为扩容稀释不良反应所对抗，防治CVS 证据不充分，药物类型和剂量不明确；高渗盐水治疗输液速度和时间未形成明确定论，且快速静滴时，可有心力衰竭等不良反应，限制其临床应用。依达拉奉是临床应用广泛的脑自由基清除剂，可显著缓解CVS 的相关症状，其常用于脑梗死急性期的治疗中，疗程一般为10～14 d，可显著改善脑部微循环，增加脑血流量，减轻缺血半暗带的再灌注损伤；其外，还可减轻神经细胞和血管内皮细胞的氧化损伤。

本研究将其应用于对照组患者中，而研究组则在其基础上加用丁苯酞胶囊，结果显示，治疗后7、14 d 脑脊液红细胞计数逐渐降低，且研究组治疗后7、14 d 脑脊液红细胞计数均低于对照组（P＜0.05）；研究组治疗后7、14 d 的NIHSS 评分均低于对照组（P＜0.05）；治疗后7、14 d 的Barthel 指数均高于对照组（P＜0.05）。正常状态下，脑脊液中无红细胞，血脑屏障受损，可导致红细胞自血管进入蛛网膜下腔，检测脑脊液，可有红细胞存在，其水平上升，提示颅内出血。由于蛛网膜下腔出血积聚，红细胞一旦发生裂解会释放大量的细胞因子、黏附分子及补体等炎症介质，从而激活炎症级联反应，对脑膜和血管形成一定的刺激，所以引发CVS 等术后并发症。本研究结果中显示，研究组患者治疗后脑脊液红细胞计数更低，提示联合依达拉奉、丁苯酞对于脑内积血清除效果优于对照组，患者的神经功能恢复情况优于对照组。丁苯酞的化学结构与芹菜籽中的左旋芹菜甲素相同，是经人工合成的一种消旋体，可降低钙离子水平，对花生四神四烯酸及其代谢产物介导的生理病理过程有抑制作用，可解除CVS，具有较强的抗脑缺血作用，显著改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量；除此之外，还有抗脑血栓和抗血小板聚集作用，可阻断半胱天冬酶-3 激活，降低神经细胞凋亡风险，对侧支循环改善作用明显，可增加病灶处血流灌注量，降低脑组织损伤程度，缩减受损面积；也可抑制氧化酶激活和脂质过氧化，对氧自由基形成同样有抑制作用，可对神经元予以保护[11-12]。

综上所述，在蛛网膜下腔出血术后CVS 中采用依达拉奉联合丁苯酞可有效改善患者脑部血流灌注，改善患者神经功能，临床效果显著。