司库奇尤单抗治疗重度斑块状银屑病发生大疱性类天疱疮一例

常佳玉 齐 妙 王一民 李永喜 史同新

1青岛市市立医院皮肤科,山东青岛,266011;2大连医科大学临床医学院,辽宁大连,116000

临床资料患者,男,77岁,因全身泛发鳞屑性斑块20年,伴发红斑、水疱、瘙痒1周于2023年4月29日就诊。20年前患者无明显诱因先于躯干出现鳞屑性斑块,伴有瘙痒,就诊当地医院,诊断为“银屑病”,给予相应药物治疗后,皮疹可好转,但反复发作,逐渐泛发至全身。20余天前患者因皮疹再次加重,伴有瘙痒,无水疱、糜烂面,就诊于我院门诊,诊断为“斑块状银屑病(重度)”。追问病史患者曾应用过“阿维A、雷公藤以及多种外用药”治疗过,但皮疹仍有复发,严重影响患者生活质量,遂给予完善乙肝、丙肝、结核等检查,排除禁忌症后,给予“司库奇尤单抗”治疗。患者分别于2023年4月12日、19日、26日应用“司库奇尤单抗 300 mg”。第二次注射后于门诊复诊,患者原皮疹较前有好转,仍有轻度瘙痒症状。第三次注射后患者于躯干、四肢出现红斑、水疱、大疱,瘙痒明显加重。再次就诊于我科门诊,初步诊断为“大疱性类天疱疮”收入院。患者既往有高血压病史20年,口服“缬沙坦、阿司匹林、银杏叶提取物”降压,糖尿病史半年,未用药,白内障病史2个月,有房颤病史。否认大疱性类天疱疮病史。否认药物过敏史。

体检:各系统检查未见明显异常。皮肤科检查:全身可见散在暗红色斑块,双下肢可见少量鳞屑斑,蜡滴、薄膜及点状出血现象阳性,可见沟状舌,指、趾甲未见明显异常,无束状发,关节无明显肿胀、变形(图1a、1b)。四肢可见大量红斑基础上大小不等的厚壁圆形水疱 、大疱,疱壁紧张,疱液清亮,尼氏征(-),可见散在糜烂面及结痂,未见明显脓性分泌物,口腔及外阴黏膜光滑(图1c、1d)。

1a、1b:背部、下肢可见散在红斑、暗红斑,部分表面覆有银白色鳞屑;1c、1d:四肢可见大片红斑基础上大小不等的厚壁圆形水疱 、大疱,疱壁紧张,疱液清亮,尼氏征(-),可见散在糜烂面及结痂

辅助检查:单核细胞计数0.68×109/L(0.1×109/L～0.6×109/L),单核细胞百分率11.00%(3%～10%)嗜酸性粒细胞百分率14.40%(0.4%～8.0%),嗜酸性粒细胞计数0.89×109/L(0.02×109/L～0.52×109/L),C反应蛋白(CRP)21.50 mg/L(0～6 mg/L),总蛋白57.08 g/L(65～85 g/L),白蛋白32.79 g/L(40～55 g/L),葡萄糖7.67 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)。心电图:1.房颤伴快速心室率2.完全性右束支传导阻滞。其余多肿瘤标志物、血沉、粪便常规、尿常规等检查结果未见明显异常。肺部CT检查:双肺小结节灶,双肺条索影,考虑慢性炎症或纤维灶。

皮损组织病理检查:(右下肢)表皮下水疱病,疱内及真皮浅层见较多嗜酸性粒细胞,病变符合类天疱疮(图2a)。直接免疫荧光:IgG、C3沿基底膜带呈线状沉积(图2b,2c)。

图2 2a: (右下肢)表皮下水疱病,疱内及真皮浅层见较多嗜酸性粒细胞,病变符合类天疱疮(HE,×100);2b:IgG沿基底膜带呈线状沉积(DIF,×200);2c:C3沿基底膜带呈线状沉积(DIF,×200)

诊断:大疱性类天疱疮,重度斑块状银屑病,高血压3级(极高危),2型糖尿病,白内障,心律失常(心房颤动),完全性右束支传导阻滞,低蛋白血症。

治疗:停用司库奇尤单抗,入院后予以复方甘草酸苷140 mg/d,环孢素200 mg/d抗炎、免疫抑制治疗,米诺环素100 mg/d抑制中性粒细胞趋化以及氦氖激光照射等治疗,同时给予外用糖皮质激素软膏,治疗3天后,未再见新发皮疹,瘙痒好转,患者水疱、大疱逐渐干涸、结痂,糜烂面干燥、愈合。治疗期间银屑病皮疹也较前改善,鳞屑较前变薄,无新发皮疹。于2023年5月15日出院,继续口服环孢素、米诺环素,外用糖皮质激素药膏,一周后复诊,全身散在分布大小不等的暗红斑及色素沉着,无水疱及糜烂渗出,复查血常规:嗜酸性粒细胞百分率3.60%,嗜酸性粒细胞计数0.18×109/L。

讨论银屑病是一种多基因免疫介导的慢性炎症性皮肤病,目前全球患病率达0.1%～3%,其发病机制包括遗传易感性、环境因素触发与皮肤屏障破坏和免疫功能障碍,其中涉及肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-23(IL-23)、白细胞介素-17(IL-17)等途径介导的异常免疫应答[1,2]。目前,越来越多的生物制剂如:TNF-α抑制剂、IL-12/IL-23抑制剂和IL-17抑制剂应用于治疗中重度银屑病[3],虽然其具有良好的安全性和耐受性,但仍有新的不良事件报道,包括在使用生物制剂治疗银屑病期间引起自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、大疱性类天疱疮等[4]。本例大疱性类天疱疮患者在使用司库奇尤单抗治疗重度斑块性银屑病期间发病,因此不能排除是应用司库奇尤单抗所诱发的大疱性类天疱疮。

司库奇尤单抗(secukinomab)是一种可以选择性结合并中和IL-17A的单克隆抗体[5],由于IL-17/Th17轴在银屑病发病机制中占重要地位,并且发现在银屑病斑块中IL-17A水平明显升高[6],因此,司库奇尤单抗被广泛应用于治疗中重度银屑病。然而,近年来也有许多研究表明Th17细胞产生的IL-17可能在大疱性类天疱疮的发病过程中起到重要作用,并且认为该机制可能是银屑病与大疱性类天疱疮之间的致病联系,因此IL-17也成为了银屑病和大疱性类天疱疮共存治疗策略中的候选靶分子[2,7],根据上述理论,在使用司库奇尤单抗期间患者本身不应该发生大疱性类天疱疮,而本例患者发生大疱性类天疱疮的情况可能为药物的不良反应。

Ho等曾报道司库奇尤单抗治疗银屑病期间出现大疱性类天疱疮,他们分析原因如下:如果假设在最开始应用司库奇尤单抗治疗过程中患者体内预先存在低滴度的BP180抗体,而司库奇尤单抗有引起循环中TH17和TH22增加的趋势,并且激活相关的嗜酸性粒细胞,进而引发了大疱性类天疱疮的发生[8]。Fatima等同样报道了司库奇尤单抗治疗银屑病关节炎期间诱发了大疱性类天疱疮[9]。由于大疱性类天疱疮是一种自身免疫性皮肤病,为Th1/Th2细胞介导,以Th2反应为主,同时伴有嗜酸性粒细胞和中性粒细的浸润[10],因此有学者认为在应用司库奇尤单抗治疗期间,Th17/Th2反应之间的平衡被改变,免疫状态可能由Th17优势转变为了Th2优势因此触发了大疱性类天疱疮[4]。由于患者未能完善血清学抗体的检测,因此不能完全与获得性大疱性表皮松解症和抗p200类天疱疮鉴别,但根据患者特征性临床表现、血中嗜酸性粒细胞升高现象、典型病理改变和免疫荧光特点,我们首先考虑大疱性类天疱疮的诊断。而另外两种疾病均为罕见的自身免疫性大疱性疾病,目前国内外尚无应用司库奇尤单抗诱发该两种疾病的相关报道。有学者认为,接受单克隆抗体治疗的患者出现免疫介导疾病新发或恶化的情况是一种药物的矛盾反应,但其潜在机制仍不明确。除此之外,还有理论认为治疗性单克隆抗体的Fc部分可能与宿主免疫细胞上的Fc受体相互作用,进而触发了先天免疫激活以及随后的T细胞激活,引起了自身免疫性疾病的发生[11]。

虽然目前针对司库奇尤单抗治疗期间发生大疱性类天疱疮的不良事件尚未有明确的机制,但是本案例可能为临床医生及研究人员提供重要的线索。使临床医生在临床用药中注意并避免此种不良反应的发生,用药期间血常规如有明显的嗜酸性粒细胞计数及百分比升高或体检发现水疱的现象及时给予皮肤活检并停药,同时研究人员可以进一步探索其潜在机制。