老年弥漫大B细胞淋巴瘤(初治)临床路径(2023版)

江苏淋巴瘤协作组 江苏省老年医学学会淋巴瘤分会 朱华渊 冷加燕 柳萍 张亚平 范磊 于亮 李炳宗 顾伟英 施文瑜

一、老年弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)(初治)临床路径标准

(一)适用对象

第一诊断为初诊DLBCL(ICD-10:C83.3),年龄≥60岁。

(二)诊断依据

根据2022年修订的第5版WHO淋巴组织肿瘤分类[1]。

1.临床表现:主要表现为无痛性进行性淋巴结肿大,但也可发生于淋巴结以外的器官或组织,包括胃肠道、肝、脾、中枢神经系统、睾丸、皮肤等,肿瘤浸润、压迫周围组织而出现相应临床表现。部分病人伴有乏力、发热、盗汗、消瘦等症状。

2.体格检查:生命体征(体温、脉搏、呼吸、心率、血压、脉氧),一般状况评估[身高、体质量、体表面积、美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group, ECOG)评分],淋巴结肿大区域(包括waldeyer环),肝脾肿大情况,有无其他结外受累的病灶,贫血、出血相关体征,有无感染病灶等。

3.病理诊断:根据病人受累部位选择合适病变组织进行活检,病理取材以切除活检作为首选,无法行切除活检的病人可行粗针穿刺活检。

(1)免疫组化常用抗体:Ⅰ级推荐CD20、CD19、CD79b、CD45、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、Ki-67、IRF4/MUM-1、MYC;Ⅱ级推荐CyclinD1、κ/λ、CD30、CD23、PAX5、CD138、ALK、HHV8、SOX11、P53;常规行EBV编码RNA(EBER)检测。BCL-2、 Ki-67、 P53、MYC、CD30必须要标明百分数。

(2)荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测(组织标本):包括MYC、BCL2、BCL6、17p-、EBER-ISH。

4.实验室检查:血、尿、粪常规;血清乳酸脱氢酶、尿酸、电解质、肝肾功能;人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒等感染相关检测。骨髓检查:骨髓+外周血形态学、流式细胞学、染色体、免疫球蛋白重链/T细胞受体(immunoglobulin heavy chain /T cell receptor, IgH/TCR)重排、FISH及二代测序(骨髓累及)、骨髓活检及免疫组化[标本需>1.6 cm,如正电子发射断层扫描(PET-CT)显示出骨髓侵犯,则无需做]。有中枢神经系统(CNS)淋巴瘤高危因素的病人需要进行腰椎穿刺术,完成脑脊液检查(有条件的单位建议采用流式细胞术检测脑脊液中的淋巴瘤细胞)及颅脑增强MRI检查。

5.影像学检查:建议病人在治疗前、中期和终末期行全身PET-CT检查。如无法行PET-CT检查,可以进行颈、胸、腹部及盆腔增强CT检查(根据临床表现增加其他部位)。行头颅增强MRI检查,如考虑累及骨、肾脏时可考虑再加做相应部位增强MRI。

(三)分期及预后评估

具体详见中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南(2023)[2]、弥漫性大B细胞淋巴瘤诊疗指南(2022年版)[3]、淋巴瘤诊疗指南(2022年版)[4]。

1.分期

(1)2014 Lugano分期

(2)Lugano胃肠淋巴瘤分期

2.预后评估

(1)国际预后指数(international prognostic index,IPI)

(2)美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network,NCCN)-IPI

(3)CNS-IPI

(四)老年综合评估(comprehensive geriatric assessment, CGA)

CGA是一项多维度、跨学科的评估方法,它基于有效的工具来系统评估老年人功能、心理、营养、认知、社会地位及共病,从而预测老年人癌症预后,评估治疗风险,制定最佳的个性化抗癌策略[5]。多项开展中的大样本、多中心研究正着力于明确以CGA为指导的管理效果[6-7]。简化老年评估(simplified geriatric assessment, sGA)体系基于病人年龄、日常生活能力(activities of daily living, ADL)[8]、工具性日常生活能力(instrumental activities of daily living, IADL)[9]和老年累积疾病评定量表(cumulative illness rating scale for geriatrics, CIRS-G)[10]评分将老年DLBCL病人分为适合(Fit)、不适合(Unfit)、脆弱(Frail)3组(表1)[11]。

表1 sGA评分标准

推荐将一些简单易行并能预测老年DLBCL生存预后的项目,如步数、握力、老年营养风险指数(geriatric nutritional risk index,GNRI)纳入老年评估中以指导治疗强度[12-13]。步数测定要求病人按照正常速度从起点静止状态开始行走6 m,中途不加速不减速,在受试者足尖越过测试起点时开始计时,在同一足尖越过测试区终点时结束计时,共行走2次,记录行走时间,计算平均行走速度(m/s)。握力测量方法:使用弹簧式握力器,受试者直立位,双脚自然分开,不能独自站立的老年人可选坐位,伸肘测量,用最大力量等距收缩,双手或优势手各测量2次,记录最大值,以千克(kg)为单位[14]。GNRI是一种简单有效的营养评估指标,GNRI=[1.489×血清白蛋白(g/L)] + 41.7 × [实际体质量/标准体质量][15]。注:标准体质量采用Lorentz公式计算得出。

(五)治疗方案的选择

根据NCCN Clinical Practice Guidelines in B-cell Lymphomas(V2.2023)[16]、CSCO淋巴瘤诊疗指南(2023)[2]、医院内静脉血栓栓塞症防治质量评价与管理指南(2022版)[17]及相关文献[18-19]制定。若有合适的临床研究,首选。

1.Fit病人:R-CHOP21(R:利妥昔单抗,C:环磷酰胺,H:多柔比星,O:长春新碱,P:泼尼松)×6疗程是标准的一线治疗方案。根据分期、危险度评分、中期疗效评估结果分层治疗,具体如下。

Ⅰ/Ⅱ期、无大包块:R-CHOP21×3疗程后,中期PET检查显示达完全缓解,继续完成第4个R-CHOP±局部放疗后随访。

Ⅰ/Ⅱ期、无大包块:R-CHOP21×3疗程后,中期PET检查显示达部分缓解,继续R-CHOP21×(1～3)疗程(共4～6疗程)±局部放疗,再次PET评估,若完全缓解,进入随访;若部分缓解或疾病进展,重新活检,进入二线方案。

Ⅰ/Ⅱ期、无大包块:R-CHOP21×3疗程后,疾病进展,重新活检,进入二线方案。

Ⅰ/Ⅱ期合并大包块(≥7.5 cm):R-CHOP21×3疗程,中期PET检查显示达完全缓解或部分缓解,继续R-CHOP21×3疗程+单独R×2疗程+局部放疗;疗程结束仍为部分缓解,进入二线方案。

Ⅰ/Ⅱ期合并大包块(≥7.5 cm):R-CHOP21×3疗程,中期PET检查显示疾病进展,进入二线方案。

Ⅲ/Ⅳ期:R-CHOP21×(2～4)疗程,中期PET(或增强CT)检查显示达完全缓解或部分缓解,继续R-CHOP共计6疗程,6疗程后再次行PET(或增强CT)评估,若完全缓解,2疗程单独R;若部分缓解,进入二线方案;若中期评估或6疗程结束后评估,疾病进展或治疗无反应,重新活检,进入二线治疗。

注意:(1)为减少心脏毒性,可使用脂质体多柔比星(30 mg/m2)或表柔比星(70 mg/m2)代替H(50 mg/m2)。

(2)在R-CHOP21方案中,男性病人可将R剂量加至500 mg/m2。

(3)Fit病人一线方案可考虑6×pola-R-CHP21+2×R。

2.Unfit病人一线可选方案:R-miniCHOP(仅限于无心脏合并症病人)、R-CNOP(仅限于无心脏合并症病人)、R-CDOP、R-GCVP、R-CEOP、R-CVP、R-GemOx。

3.Frail病人:可选R-miniCHOP、R-GemOx、R-CDOP、R-GCVP、BR、单R±局部放疗、R2、R2+BTKi、挽救性局部放疗等。

4.高级别B细胞淋巴瘤:可选方案R-DA-EPOCH21、R-CHOP21,若老年、虚弱病人可选R-miniCHOP。

5.预处理:为减少化疗风险,对肿瘤负荷大、体能状态差的初治病人行预处理治疗:泼尼松1 mg/kg×7 d±VCR 1 mg(第1天)。

6.支持治疗:粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防粒细胞缺乏症、注意预防肿瘤溶解综合征、预防性抗乙肝病毒治疗[乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎病毒核心抗体(HBcAb)阳性];化疗后极度乏力病人,可用氢化可的松早20 mg晚10 mg或第5天泼尼松100 mg更改为泼尼松50 mg(第5天)+25 mg(第6天)+12.5 mg(第7～8天)。

7.CNS预防:CNS-IPI高危(≥4分)病人、HIV感染、高级别B细胞淋巴瘤、双表达淋巴瘤、原发皮肤DLBCL(腿型)、IE期乳腺DLBCL,以及肿瘤侵犯以下部位之一:硬膜外、睾丸、子宫、副鼻窦、肾、肾上腺、骨或骨髓。腰穿鞘注甲氨蝶呤和(或)阿糖胞苷4～8次。或大剂量甲氨喋呤3～3.5 g/m22～4次在化疗期间或结束后应用。

8.维持治疗:60～80岁高危病人,可用来那度胺维持治疗,10～25 mg/d,14～21 d/周期。

9.放疗原则:化疗完全缓解后推荐放疗剂量30～36 Gy,化疗后部分缓解或稳定推荐放疗剂量30～40 Gy,化疗后进展行挽救放疗推荐剂量40～50 Gy。

10.血栓风险评估及预防治疗[17]:采用Khorana评估量表进行评估(表2)。

表2 Khorana评估量表

温馨提示:建议对静脉血栓栓塞症(VTE)风险评估结果为中、高风险的病人,同步完善出血风险评估。对具有 VTE 中、高风险且出血风险低的病人,推荐首选药物预防,或药物预防联合机械预防。根据病人 VTE 风险分级、病因、体质量、肾功能状况选择药物,包括普通肝素、低分子量肝素、磺达肝癸钠、直接口服抗凝药等。需针对病人具体情况确定药物剂量、预防用药开始时间和持续时间。

(六)标准住院日

首次入院:≤18 d;非首次入院:≤11 d。

(七)进入路径标准

1.第一诊断为初诊老年(年龄>60岁)DLBCL,疾病编码ICD-10:C83.3。

2.当病人同时具有其他疾病诊断,但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时,可以进入路径。

(八)检查项目

1.必需的检查项目

(1)实验室检查

①常规:血、尿、便常规+潜血、血型,外周血分类。网织红细胞计数(合并贫血需明确原因时)。

②生化:肝、肾、心功能(需包含乳酸脱氢酶),白蛋白、尿酸、空腹血糖、血脂、电解质。

③免疫学:球蛋白及轻链定量、血免疫固定电泳、β2微球蛋白、淋巴细胞亚群。乙肝两对半和丙型肝炎检测,HBsAg或HBcAb阳性病人应行HBV-DNA定量检测,丙型肝炎血清学阳性者应行HCV-RNA定量检查。EBV-DNA检测,阳性者检测EB病毒感染细胞亚群。HIV检测。

④其他血液检查:ABO+RH血型、维生素B12+叶酸检测(有贫血时)、血沉、出凝血功能、肿瘤指标[糖类抗原(CA)125,男性包括前列腺抗原全套,女性包括妇科肿瘤指标如CA153]、铁蛋白(高于正常值时,稀释进行绝对定量)、直接+间接Coombs、风湿3项(C反应蛋白、类风湿因子、抗O)、抗核抗体谱、甲状腺功能。胰腺胆道占位时加做淀粉酶、脂肪酶。

(2)器械检查:心电图,心脏彩超,全身浅表淋巴结、腹部(肝胆胰脾、双肾)及睾丸超声,颈部、胸部、全腹部及盆腔CT(平扫+增强)或PET-CT。

(3)病理检查:病变淋巴结或病变组织的活检行常规病理形态学和免疫组织化学检查;必要时行FISH检查,包括MYC、BCL2、BCL6、17p-、EBER-ISH。

(4)骨髓检查(骨髓穿刺和活检>1.6 cm):骨髓分类、骨髓病理活检+免疫组化、流式免疫分型。

2.可选的检查项目

(1)考虑合并噬血细胞综合征:检查sCD25、NK细胞活性,细胞因子(包含INF-γ、TNF-α、IL-6、IL-10),EBV感染细胞亚群(如全血阳性)。

(2)细菌、真菌培养+药敏:可疑感染部位分泌物培养;碳13呼气试验(胃、十二指肠累及)。

(3)脑脊液检查:CNS侵犯高危人群或可疑CNS侵犯的病人(特殊部位如睾丸、乳腺、肾脏及肾上腺,结外受累部位超过3个等)行腰穿+鞘注,检测脑脊液压力、常规、生化、流式细胞学、脑脊液循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)、细胞因子[20]。

(4)局部增强MRI:颅脑脊髓或软组织等部位累及时行局部增强MRI,颅脑累及高风险病人(特殊部位如睾丸、乳腺、肾脏及肾上腺,结外受累部位超过3个等)也需行颅脑增强MRI。

(5)胃镜(可疑胃部受累者)和肠镜(可疑肠道受累者):胃受累者建议行超声胃镜,建议与影像科沟通评估累及深度及穿孔风险。

(6)流式细胞学检查(病变淋巴结或组织标本):新鲜病理组织制备成单细胞悬液,检测肿瘤细胞是否表达κ/λ、CD45、CD3、CD5、CD19、CD20、CD10(可加BCL-2 Ki-67、PD1)。

(7)染色体核型(病变淋巴结或组织标本):新鲜病理组织制备成单细胞悬液。

(8)PCR检测(病变淋巴结或组织标本):IgH重排。

(9)二代测序检测(新鲜或石蜡组织标本):淋巴瘤基因筛查全套。

(10)基因表达谱或NanoString检测细胞起源(COO)分型。

(11)ctDNA检测 (组织、血浆、体液)。

(12)骨髓标本染色体核型、FISH及二代测序:限有骨髓侵犯,且无髓外组织标本的病人行上述检查,检测的具体项目同组织标本。

(九)出院标准

1.一般情况良好。

2.没有需要住院处理的并发症和(或)合并症。

(十)变异及原因分析

1.治疗中或治疗后发生感染、贫血、出血及其他合并症者,进行相关的诊断和治疗,并适当延长住院时间。

2.若有CNS症状,建议行腰穿及头颅MRI检查,并鞘注化疗药物直至脑脊液恢复正常,同时退出此途径,进入相关途径。

3.一线治疗反应不佳、疾病进展或复发需要选择其他治疗的病人退出路径,进入相关路径。

二、老年DLBCL(初治)临床路径表单

老年DLBCL(初治)临床路径具体表单见表3。

表3 老年DLBCL(初治)临床路径表单

主审

李建勇(江苏省人民医院血液科);徐卫(江苏省人民医院血液科);冯继锋(江苏省肿瘤医院)

编写组成员

王春玲(南京医科大学附属淮安第一医院血液科);卢旭章(常州市第二人民医院血液科);华海应(无锡市第二人民医院血液科);程月新(盐城市第一人民医院血液科);苗雨青(盐城市第一人民医院血液科);庄芸(江苏省无锡市人民医院血液科);倪海雯(江苏省中医院血液科);钱军(江苏大学附属人民医院血液科);王智(无锡市第二人民医院血液科);许景艳(南京大学医学院附属鼓楼医院血液科)

执笔

朱华渊;冷加燕;柳萍;张亚平