SGLT2i在高尿酸血症和痛风中的研究进展述评*

黄晓 王菱

(同济大学附属第十人民医院肾脏风湿科,上海 200072)

高尿酸血症是一种常见的嘌呤代谢性疾病[1-2],高尿酸血症人群研究[1,3]结果显示,尿酸高与多种代谢疾病相关,包括高血压、2型糖尿病、慢性肾脏病和血脂异常等。既往研究[4]也提示高尿酸血症是2型糖尿病患者出现心血管风险和慢性肾脏病的独立危险因素。痛风是由高尿酸血症引起的反复发作性关节炎、痛风石甚至关节畸形,同时可出现尿酸性肾结石以及肾脏病[5-6]。痛风同样与心血管疾病的发生,心力衰竭(Heart Failure,HF)发作等不良结果相关[7-8]。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor,SGLT2i)通过阻断肾脏近曲小管SGLT2受体,减少尿糖的重吸收,促进尿糖排泄,从而发挥降糖作用[9]。除降糖作用外,SGLT2i还有降压、减重、肾脏保护和减低心血管不良事件等作用[10-13]。有研究[14-17]表明,SGLT2i也有助降低血清尿酸水平以及痛风的发病率。基于此,我们将从SGLT2i的临床应用指征,SGLT2i降低血清尿酸水平及其作用机制,SGLT2i降低痛风风险及高尿酸血症/痛风与SGLT2i在 HF中获益的相关性方面进行详细阐述。

1 SGLT2i临床应用指征

SGLT2i目前在临床上不仅用于2型糖尿病患者,也被批准用于非糖尿病的心力衰竭以及慢性肾脏病患者。近年前,鉴于多个大型临床试验中 SGLT2i 器官保护作用的一致性,《专家共识声明:亚太国家使用SGLT-2抑制剂的临床考量》列出了SGLT-2i的临床适应证,见表1[18]。

表1 SGLT2i的临床适应证[18]Table 1 Clinical indication of SGLT2i

2 SGLT2i能降低血清尿酸水平

在对各类SGLT2i药物的临床研究发现,多种SGLT2i(卡格列净、恩格列净、达格列净等)均可降低血尿酸水平,降低幅度约在0.3～1.4 mg/dL(18～84 μmol/L)左右[14,15,19-21]。

在2型糖尿病相关研究中,卡格列净一项纳入了超万例患者的研究[19],平均年龄63岁,36%为女性,平均血尿酸水平为348.9 μmol/L,分析发现,与安慰剂组相比,卡格列净治疗组平均血清尿酸水平显著下降约23.3 μmol/L,血尿酸降低了约6.7%。恩格列净的一项临床研究[15]结果显示在血尿酸≥7.0 mg/dL(约420 μmol/L)患者中,恩格列净的降尿酸幅度显著高于血尿酸<7.0 mg/dL的患者(-0.56vs-0.3 mg/dL),提示血尿酸越高,SGLT2i降尿酸效果越明显。另一项Meta分析[21],结果显示,随访多种SGLT2i降尿酸作用均可维持2年以上,提示 SGTL2i有着长效且稳定的降血尿酸作用。然而,有研究[14]显示SGLT2i的降尿酸效果并不能与促尿酸排泄类药物叠加。在非糖尿病研究中,SGLT2i 同样也体现出降尿酸作用。在EMPEROR-Reduced研究[22]中,恩格列净使用4周后能显著降低慢性心力衰竭患者的血清尿酸水平,且基线血尿酸水平越高,恩格列净降尿酸效果更显著。近年来,新英格兰杂志公布了两项达格列净相关的3期临床试验结果(DAPA-HF和DELIVER)[23-24]显示:与安慰剂相比,达格列净在12个月内将血清尿酸水平降低了0.84 mg/dL (95% CI -0.93至-0.74,P<0.001)[25];不管是在痛风组还是非痛风组,达格列净较安慰剂能降低启动降尿酸治疗的风险[20]。然而,就降尿酸药物启用率而言,依据痛风治疗指南[2,26-27],所有痛风缓解期患者均应启用该项治疗。而此两项临床研究仅比较了启用率,却未给出入组患者未启用的原因,因而是否与降尿酸药物不能耐受、医生/患者主观因素或痛风急性发作相关不得而知。因此,降尿酸启用率的相关分析不推荐参考。而达格列净的使用是否能降低降尿酸药物的用量,此两项试验未能有所提示,有待新的研究证实。

3 SGLT2i降低血清尿酸水平的作用机制

目前SGLT2i 的降尿酸机制尚不十分清楚,主要认为SGLT2i可促进尿酸排泄,也能抑制尿酸生成,从而发挥降尿酸的作用。 SGLT2i 促进肾脏排泄尿酸可能与多种肾小管转运蛋白的作用密切相关,其中研究较多的是葡萄糖转运蛋白9(Renal glucose transporter 9,GLUT9)[28]以及尿酸盐重吸收转运子1(Renal urate transporter 1,URAT1)[29-30]。GLUT9是一种葡萄糖转运蛋白,在近端小管的顶端和基底膜上均有表达,有助于肾小管葡萄糖及尿酸的重吸收[31]。多项研究[14,32-33]表明,SGLT2i阻断肾脏近曲小管SGLT2受体,从而导致尿中葡萄糖排泄增加,随后糖尿刺激由GLUT9介导的肾小管细胞顶膜尿酸交换增加,导致尿酸排泄增加,从而降低血清尿酸水平。有动物研究[34]表明,在GLUT9肾脏特异性敲除的小鼠中,卡格列净仍能促进尿酸排泄以及降低血尿酸水平。这一结果提示,卡格列净有除抑制GLUT9以外的促尿尿酸排泄机制。相反,URAT1,一种尿酸重吸收转运蛋白[14],当SGLT2i导致尿糖升高时,近端小管顶端膜上的URAT1作用被抑制,会导致URAT1介导的尿酸重吸收减少,从而降低血尿酸水平[35]。且SGLT2i也可以通过降低血清胰岛素浓度,间接抑制URAT1对尿酸的重吸收,从而达到降尿酸的效果[36]。另外,SGLT-2i导致尿糖升高也能刺激肾小管细胞顶膜上NPT1/NPT4和MRP4/ABCG2运输的尿酸排泄增加[36]。

除此之外,有研究[37]显示,SGLT2i通过阻断SGLT2在近端小管顶端对葡萄糖的重吸收来降低血糖,同时能激活sirtuin-1,抑制黄嘌呤氧化酶,从而减少尿酸的产生。另外sirtuin-1能通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ/共激活因子α (PGC-1α/PPARγ)途径激活ABCG2,促进肠道尿酸的排泄,从而起到降尿酸的作用[38]。

4 SGLT2i有助抑制痛风发生

多种SGLT2i除了能降低血清尿酸水平,同样也能减低痛风发作的风险[23,39-41]。恩格列净的一项临床研究[15]中,纳入了基线未服用消炎镇痛类抗痛风药物的6 607例2型糖尿病患者,其中安慰剂组有5.2%的患者经历了痛风发作或进行了抗痛风治疗,而联合恩格列净组则为3.6%,较安慰剂组显著减低,两组对应的发生率为21.6vs14.1每1000人年。研究[15]显示,两种恩格列净剂量(10 mg或25 mg) 降低痛风发作的作用相似。同样,在基线血尿酸水平低于或大于6.0 mg/dL(或7.0 mg/dL)的患者中,恩格列净降低痛风发作的作用也相似。卡格列净一项研究[19]提示,与安慰剂组相比,卡格列净组患者发生首次痛风发作风险显著降低47%,即使将复发事件包含在内,以上结果仍相似,均提示卡格列净不仅能降低痛风发作频率,还能降低痛风发生率。另外,在非糖尿病研究中,SGLT2i同样能显著降低痛风发作风险。在DAPA-HF和DELIVER这两项研究中,所有10 926例基线时未使用秋水仙碱的患者,在随访期间达格列净组秋水仙碱启用率为每1000例年3.9(2.9～5.3)例,而安慰剂组秋水仙碱启用率为每1000例年7.2(5.7～9.0)例。由此可见:与安慰剂相比,达格列净能显著降低痛风急性发作的频率。在痛风相关亚组的分析中,不管是痛风组还是非痛风组中,达格列净较安慰剂更能降低秋水仙碱的启用率,即降低了痛风急性发作的风险[20,23-24]。同样,在EMPEROR-Reduced研究[22]中,恩格列净的使用同样能使临床相关的高尿酸血症事件(定义为急性痛风发作、痛风性关节炎发作和开始降尿酸治疗的复合发作)的风险降低32%。

目前主要认为SGLT2i降低痛风风险的可能机制与降低血尿酸有关[42]。此外,有一项Meta分析[43],结果显示SGLT2i可显著降低T2DM或HF患者痛风发作的风险,但与降尿酸作用的相关性分析并未发现明显统计学意义,提示SGLT2i存在其他抗痛风机制。有研究[44]表明SGLT2i能通过增加循环β-羟基丁酸水平,减弱高尿酸血症高危患者NLRP3的活化,提示SGLT2i可通过抗炎作用降低痛风发作的风险。

5 SGLT2i对HF的保护作用独立于高尿酸血症和痛风之外

SGLT2i有着保护心衰、降低血尿酸水平以及降低痛风发作的作用,高尿酸血症和痛风是HF患者的常见合并症,且与心衰发作住院率增高、心血管事件发生、死亡率增加等不良结果相关[8,10]。但SGLT2i对HF的保护作用是否与其对尿酸及痛风的影响相关尚不清楚。

EMPEROR-Reduced试验纳入了射血分数降低的HF患者,根据基线血尿酸水平将其分层,分析结果显示,恩格列净对主要复合终点(心血管死亡或因HF恶化住院)的作用不受血尿酸水平的影响,恩格列净在不同血尿酸水平患者中的获益相似[22]。在DAPA-HF和DELIVER临床研究中,虽然与安慰剂相比,达格列净能更好地降低痛风组和非痛风组心衰恶化或心血管死亡的风险,但两组的降低程度在痛风/非痛风组间并无明显差别。结果同样显示,达格列净对HF的治疗效果以及对心血管的保护作用并不受痛风影响[20]。目前仅有此两项RCT研究结果提示:SGLT2i对HF的保护作用独立于痛风和高尿酸血症之外。因此,关于降尿酸作用对HF的影响仍需要进一步探究。

6 小结与展望

SGLT2i可用于控制2型糖尿病、抗心力衰竭以及保护慢性肾脏病,同时临床研究显示SGLT2i也能降低血清尿酸水平和痛风发作。SGLT2i主要是通过促进肾脏/肠道的尿酸排泄以及抑制尿酸生成发挥降尿酸作用。SGLT2i对心衰的保护作用独立于高尿酸血症和痛风之外。虽然SGLT2i 在高尿酸及痛风中的作用仍需要更多的研究阐明,但对于合并有高尿酸血症或痛风的2型糖尿病患者、心力衰竭以及慢性肾脏疾病患者,SGLT2i将是一个不错的治疗选择。