基于数据挖掘的某中医院重症医学科治疗脓毒症的中药组方规律分析

魏一鸣 徐霄龙 胡雅慧 杨思雯 李珍萱 赵春霞 刘清泉

作者单位：100029 北京中医药大学临床医学院(北京中医医院)[魏一鸣(博士研究生)];首都医科大学附属北京中医医院重症医学科[徐霄龙、胡雅慧(博士研究生)、杨思雯、李珍萱(博士研究生)、赵春霞(博士研究生)、刘清泉];北京市中医药研究所(徐霄龙、刘清泉);中医感染性疾病基础研究北京市重点实验室(徐霄龙、刘清泉);天津中医药大学中西医结合学院[胡雅慧(博士研究生)];首都医科大学中医药临床医学院[(李珍萱(博士研究生)、赵春霞(博士研究生)]

脓毒症是一种由机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍,是全球健康的主要威胁。2017年全球共记录约4 890万脓毒症病例和1 100万脓毒症相关死亡病例,占全球死亡人数的19.70%[1]。我国ICU中脓毒症的发生率为每100例ICU入院20.6例[95%CI=(15.8,25.4)],90天死亡率为35.50%;脓毒症、严重脓毒症和感染性休克的比例分别为3.10%、43.60%和53.30%,90天死亡率分别为2.78%、17.69%和 51.94%[2]。在治疗方面,根据最新的国际脓毒症管理指南[3],依据感染部位及药敏结果选择敏感抗生素抗感染治疗;评估患者容量负荷状态进行目标导向的补液治疗;根据患者胃肠功能情况及代谢特点予以肠内、肠外营养支持治疗;根据患者脏器受累情况,给予对应脏器支持治疗,如针对肾功能受损严重患者予以连续性血液净化肾替代治疗;呼吸衰竭患者予以无创/有创呼吸机支持治疗。即便如此,脓毒症的高死亡率依旧是全球健康的主要威胁,造成了巨大的负担。

脓毒症与中医学“伤寒”“温病”“脱证”等关系密切,中医学对本病在诊治方面具有一定经验,并且在纠正炎症反应失衡、改善凝血功能障碍、减轻脏腑功能失调方面发挥作用[3]。本研究旨在采用数据挖掘分析的方法,以首都医科大学附属北京中医医院重症医学科(intensive care unit,ICU)收治的脓毒症病人为研究对象,对脓毒症的中药用药规律进行总结提炼,为临床治疗提供思路与策略。

1 资料与方法

1.1 资料来源

基于首都医科大学附属北京中医医院医渡云平台数据库检索出于2007年7月1日至2022年7月31日在北京中医医院ICU入院的所有脓毒症患者的就诊信息。

1.2 疾病诊断标准

本研究中脓毒症的诊断标准参照2016年由美国重症医学会与欧洲重症医学会联合发布的《第三次脓毒症和脓毒性休克的国际共识(Sepsis 3.0)》中的脓毒症诊断标准:由感染引起器官功能障碍,其中器官功能障碍,序贯器官衰竭估计评分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)≥2[4]。

1.3 纳入标准

纳入标准:(1)符合脓毒症诊断标准的首都医科大学附属北京中医医院ICU入院的患者;(2)临床资料完整者。

1.4 排除标准

患者的病历资料信息记录不详,尤其是遗漏中药处方者。

1.5 数据采集与处理

根据研究主要目的导出ICU病历资料。内容包括一般信息(性别、年龄、基础疾病、入院时间等)、中药使用情况(辨证、中药)。根据《中国药典》与《中华本草》对中药进行规范化处理。挖掘ICU脓毒症患者中药使用规律,分析用药频率、用药剂量与复杂网络,总结中医药治疗脓毒症的临床应用规律。

1.6 统计学方法

将符合纳入、排除标准的患者的病历资料导出并构建Excel数据库,再转化生成购物篮型数据库,通过R语言进行用药频率分析;通过R语言操作Apriori算法,进行关联规则分析,默认设置supp(支持度)=0.07,conf(置信度)=0.60。通过SPSS 25.0软件进行聚类分析,获得聚类树形图。

2 结果

2.1 一般材料

本研究从首都医科大学附属北京中医医院医渡云平台数据库获取于2007年7月1日至2022年7月31日在北京中医医院ICU入院的所有脓毒症患者的就诊信息,通过纳排标准筛选,共纳入571例脓毒症患者,共903次就诊信息,其中男性313人(498诊次),年龄(80.46±14.09)岁;女性258人(405诊次),年龄(81.19±14.00)岁。纳入的脓毒症患者入院28天内死亡35例,28天病死率为6.13%;90天内死亡44例,90天病死率为7.71%。

纳入症患者下呼吸道感染441例(59.68%),泌尿系统感染154例(20.84%),腹腔感染76例(10.28%),皮肤软组织感染58例(7.85%),上呼吸道感染6例(0.81%),脑膜炎与脑脓肿3例(0.41%),盆腔感染1例(0.14%)。合并感染方面,下呼吸道感染合并泌尿系统感染119例,下呼吸道感染合并皮肤软组织感染44例,下呼吸道感染合并腹腔感染38例。

2.2 整体数据分析

2.2.1 用药频次分析 通过对纳入的903个处方进行用药统计,累及药味总数346味,其中频次≥300的中药为人参;200≤频次<300的中药为炙甘草、大黄、麸炒白术、茯苓、黄芪;100≤频次<200的中药包括当归、甘草、制附子、金银花、麦冬、黄芩、桂枝、柴胡、赤芍、苦杏仁、石膏、白芍、干姜、陈皮。提取前20味作为核心药物,见表1。

表1 北京中医医院ICU治疗脓毒症核心药物频数表

2.2.2 中药性、味、归经、功效分析 对346味中药的药性进行分类统计,药性总频次为346次,其中寒性药使用频次最高(139次,40.17%),温性药使用频次位居第二(111次,32.08%),平性药使用频次为70次(20.23%),凉性药使用频次为19次(5.49%),热性药使用频次为7次(2.02%)。

药味总频次为542次,其中排前三位的药味分别是苦味(171次,31.55%)、甘味(146次,26.94%)、辛味(130次,23.99%)。

归经总频次为851次,涉及相关归经12条,其中排名前四位的归经依次是肝经(18.57%)、肺经(16.92%)、胃经(14.69%)、脾经(14.34%)。

根据《中药学》及《中国药典(2020版)》对中药的功效进行统计汇总,发现本研究中药的功效涉及功效类别20种,频次排前六位的功效类别依次为清热药(17.73%)、补虚药(14.83%)、化痰止咳平喘药(10.17%)、活血化瘀药(7.85%)、利水渗湿药(7.27%)、解表药(6.69%)。见图1。

注:a 药性统计;b 药味统计;c 归经统计;d 功效统计。

2.2.3 核心药物关联规则分析 通过关联规则分析,筛选出符合条件的药物28组,采用支持度、置信度与提升度表示药物配伍关系的效用性。药物组包括人参—五味子—麦冬、黄芪—金银花—当归、人参—制附子—炙甘草、桂枝—麸炒白术—茯苓、大黄—芒硝、人参—制附子—干姜、大黄—枳实、黄芪—当归—麸炒白术、人参—黄芪—当归、金银花—连翘、人参—当归—炙甘草。见表2。

表2 北京中医医院ICU治疗脓毒症中药关联规则分析

2.2.4 核心药物聚类分析 运用SPSS 25.0软件对核心药物进行系统聚类,当截距为22时,可将ICU治疗脓毒症的高频药物分为3个有效类方群,见图2:(1)制附子、干姜、人参、炙甘草、麸炒白术、茯苓、桂枝、陈皮、黄芪、当归;(2)厚朴、枳实、大黄、黄芩、柴胡、白芍;(3)石膏、苦杏仁、金银花、麦冬、生地黄、赤芍、甘草。

图2 北京中医医院ICU治疗脓毒症核心药物聚类分析树形图

2.3 不同感染部位用药分析

2.3.1 呼吸系统感染 将下呼吸道感染(441例)与上呼吸道感染(6例)合并为呼吸系统感染。本研究发现脓毒症呼吸系统感染所使用的高频中药(频次前20位的中药)有:甘草、黄芩、炙甘草、大黄、金银花、人参、茯苓、麦冬、麸炒白术、苦杏仁、当归、石膏、黄芪、柴胡、桂枝、陈皮、苦参、制附子、干姜、厚朴。关联规则分析后按支持度排序的主要药物组合有:金银花—黄芩—大黄—甘草、人参—炙甘草。

2.3.2 泌尿系统感染 本研究发现脓毒症泌尿系统感染(154例)所使用的高频中药有:大黄、甘草、黄芩、炙甘草、金银花、茯苓、麦冬、麸炒白术、黄芪、人参、柴胡、当归、制附子、陈皮、桂枝、干姜、赤芍、苦杏仁、石膏、厚朴。主要药物组合有:金银花—黄芩—大黄—甘草、茯苓—桂枝—麸炒白术—炙甘草、人参—麦冬—甘草。

2.3.3 腹腔感染 本研究发现脓毒症腹腔感染(76例)所使用的高频中药有:大黄、甘草、金银花、黄芩、炙甘草、麸炒白术、枳实、柴胡、赤芍、茯苓、麦冬、芒硝、白芍、当归、党参、厚朴、黄芪、牡丹皮、人参、大枣。主要药物组合有:柴胡—黄芩—大黄—甘草、厚朴—枳实—大黄—芒硝。

2.3.4 皮肤软组织感染 本研究发现脓毒症皮肤软组织感染(58例)所使用的高频中药有:甘草、金银花、黄芩、大黄、茯苓、苦参、陈皮、当归、玄参、赤芍、麸炒白术、干姜、黄芪、桂枝、厚朴、桔梗、制附子、炙甘草、麦冬、生地黄。主要药物组合有:金银花—黄芩—苦参—甘草、玄参—赤芍—金银花—甘草、黄芪—茯苓。

2.4 15年来北京中医医院ICU治疗脓毒症的用药变化

2.4.1 2007年至2012年 统计入院日期为2007年7月1日至2012年12月31日之间的病历资料,发现在此期间,北京中医医院ICU治疗脓毒症所使用的高频药物(频次前20位的中药)有:甘草、大黄、黄芩、石膏、苦杏仁、桂枝、黄连、桔梗、麻黄、金银花、麦冬、法半夏、防风、茯苓、薄荷、陈皮、连翘、青蒿、玄参、栀子。关联规则分析后按支持度排序的主要药物组合有:麻黄—石膏—杏仁—甘草、黄芩—黄连—桔梗—石膏。

2.4.2 2013年至2017年 2013年1月1日至2017年12月31日期间,治疗脓毒症所使用的高频药物有:甘草、黄芩、金银花、大黄、炙甘草、茯苓、苦参、麦冬、干姜、麸炒白术、人参、黄芪、石膏、苦杏仁、连翘、陈皮、柴胡、白术、当归、白芍。主要药物组合有:金银花—黄芩—苦参—甘草。

2.4.3 2018年至2022年 2018年1月1日至2022年7月31日期间,治疗脓毒症所使用的高频药物有:黄芩、甘草、金银花、人参、大黄、炙甘草、麸炒白术、当归、茯苓、黄芪、麦冬、柴胡、苦参、桂枝、制附子、陈皮、赤芍、厚朴、生地黄、瓜蒌。主要药物组合有:金银花—黄芩—苦参—甘草、人参—当归—黄芪—炙甘草。

3 讨论

3.1 中药治疗脓毒症疗效可观

在既往的研究中,统计2015年12月1日至2016年1月31日的数据,国内44家医院ICU入院的脓毒症患者(纳入 2322例)的90天死亡率为35.50%[2]。而在本研究中,统计北京中医医院2007年7月1日至2022年7月31日的数据,ICU入院的脓毒症患者(纳入571例)28天病死率为6.13%,90天病死率为7.71%。虽然统计范围和样本量有所差距,但依旧给了中医药参与急危重症救治很大的鼓舞。

脓毒症患者因久病体虚、正气不足而感受外来之毒邪,机体功能紊乱,毒邪进一步入里,蕴为热毒。热毒损伤血脉,煎灼津液,而生痰瘀,痰瘀互结,进一步阻遏气机,造成脏腑功能紊乱。本研究纳入的脓毒症患者入院后现代医学常规治疗的基础上服用中药。中药与西药在临床中协同使用,可能在增效和降低药物副作用方面发挥作用,降低了脓毒症的病死率。北京中医医院ICU贯彻中西医结合救治脓毒症,把握脓毒症“正气虚于一时,邪气暴盛而突发”的病机核心,将扶正与祛邪治法有机结合应用,具有一定借鉴意义。

3.2 单味药物、核心药对与有效类方群

本研究逐层深入,从单味药物、核心药对与有效类方群三个层次对脓毒症整体中药使用规律进行分析。

3.2.1 核心药物分析——单味药 本研究的核心中药,苦寒药与甘温药并重,共奏祛除病邪(热毒、痰浊、瘀血)与扶正之效。其中人参在脓毒症的使用中频次最高,突出了北京中医医院在治疗脓毒症时对扶正的重视。人参大补元气、补脾益肺、具有滋补强壮机体与预防疾病的作用。其主要成分包括人参皂苷、人参二醇组皂苷、人参多糖等,在脓毒症的治疗中可调节血管活性物质,改善微循环状态而抗休克;改善心肌组织受损情况;改善肾功能;调节免疫系统紊乱,减轻炎症反应;改善能量代谢情况[5-8]。大黄的使用频次同样瞩目,大黄具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经等功效,其主要成分包括大黄素、大黄酸、鞣酸等,可降低患者全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的发生风险,改善肠黏膜屏障作用,缓解肺水肿,控制炎性反应,清除内毒素等[9-12]。

3.2.2 药物组合分析——核心药对 药物组合分析得到治疗中的核心药对,在本研究中:(1)人参—五味子—麦冬组合为生脉散,功效气阴双补,临床上常用生脉注射液治疗脓毒症休克。在常规现代医学治疗的基础上合并生脉注射液可以提高休克复苏疗效,降低血清乳酸浓度[13]。(2)黄芪—金银花—当归为芪归银方的主要组成部分,是以扶正为主,兼具活血、清热、解毒、利湿等作用的中药组方。本方可阻断多重耐药菌感染的炎症瀑布反应;降低脓毒症心肌抑制患者的心肌肌钙蛋白水平,减轻患者的炎症反应;降低脓毒症患者的血清肌酐水平,提高肾损伤恢复率[14-17]。(3)大黄—芒硝、大黄—枳实,类似承气汤类方药。大承气汤功效通腑泄热,能够降低脓毒症患者APACHEⅡ评分与中医证候积分,同时降低病死率;可加快严重脓毒症患者肺部炎症的吸收,缩短患者机械通气时间;减少炎症介质的产生,抑制炎症亢进,同时促进免疫功能的恢复;改善患者的凝血功能[18-19]。

3.2.3 药物聚类分析——有效类方群 将本研究中高频中药进行聚类分析,得到三个有效类方群:I类:制附子、干姜、人参、炙甘草、麸炒白术、茯苓、桂枝、陈皮、黄芪、当归,集回阳救逆、益气养血为一体,针对的是脓毒症正虚的病理基础;II类:厚朴、枳实、大黄、黄芩、柴胡、白芍,集通腑泄热、阳明与少阳同调,针对的是脓毒症邪实的病理特征;III类:石膏、苦杏仁、金银花、麦冬、生地黄、赤芍、甘草,功效凉润养阴、化痰祛瘀,与偏重热性的I类方对应,针对的是脓毒症正虚瘀邪实共存的特征。

3.3 脓毒症不同感染部位的用药特点

本研究中呼吸系统感染用药以清热解毒药、补虚药、化痰止咳平喘药、利水渗湿药、温里药为主,发挥清热解毒、补虚温阳、止咳平喘化痰之效。核心药对金银花—黄芩—大黄—甘草清热解毒通腑,人参—炙甘草益气补虚。泌尿系统感染用药以清热解毒药、利水渗湿药、理气药、补虚药、温里药为主,发挥清热解毒、补虚温阳、伴理气利尿之效。核心药对金银花—黄芩—大黄—甘草清热解毒,茯苓—桂枝—麸炒白术—炙甘草温阳化饮,人参—麦冬—甘草益气生津。腹腔感染用药以泻下药、清热解毒药、利水渗湿药、理气药、补虚药为主,发挥泻下通腑、清热解毒利水湿、调畅气机、固护正气的作用。核心药对柴胡—黄芩—大黄—甘草类似大柴胡汤加减,通降气机。厚朴—枳实—大黄—芒硝为大承气汤,峻下热结。皮肤软组织感染用药以清热解毒药、利水渗湿药、活血化瘀药、理气药、补虚药为主,发挥清热解毒、利水渗湿、活血理气、扶正调和阴阳功效。核心药对玄参—赤芍—金银花—甘草活血清热,黄芪—茯苓益气固表、利湿化饮。

不同感染部位的用药策略之间各有异同。肺与大肠相表里,呼吸系统感染与腹腔感染在治疗中都注重清热解毒通腑的应用。呼吸系统感染的治疗侧重止咳化痰,腹腔感染的治疗侧重调畅气机。肺主皮毛,呼吸系统感染与皮肤软组织感染在治疗上都注重清热解毒。皮肤软组织感染的治疗则侧重活血化瘀,同时扶正固表。呼吸系统感染和泌尿系统感染在用药策略接近,都注重清热解毒、补虚温阳,可能是呼吸系统与泌尿系合并感染较多的缘故。在泌尿系统感染的治疗中侧重理气渗湿利尿。以上针对不同感染部位的中药治疗,都在祛邪的同时注重补虚药的使用,注重正气的固护。

3.4 脓毒症用药策略的变化

从2007年到2022年的15年间,北京中医医院在脓毒症的治疗中越来越注重扶正药物的使用,注重益气养血、固护正气,例如人参等补虚药的使用频次明显增加。在祛邪方面,逐渐形成清热解毒法的核心药对金银花—黄芩—苦参—甘草来治疗脓毒症。从近十年发表在医学期刊上的脓毒症治疗研究可知,其主要使用的药物为清热药[20]。对比之下发现北京中医医院ICU治疗脓毒症时在清热等祛邪的同时不忘益气扶正,补益脏腑。

3.5 小结

综上所述,本研究通过数据挖掘对北京中医医院ICU治疗脓毒症的中药组方规律进行分析,无论是整体方药中的单味药、药对和类方群,还是区分不同感染部位,北京中医医院ICU在脓毒症的治疗中都采用祛邪与扶正并举,祛除热毒、痰浊、瘀血邪实兼益气扶正,将中医对脓毒症“正气虚于一时,邪气暴盛而突发”的认识贯彻到底。希望本研究为中医临床参与救治脓毒症提供治疗思路和用药策略参考,使得中医药在急重症领域发挥更大的作用。