基于数据挖掘现代医家治疗乳腺癌相关淋巴水肿的用药规律分析*

辛 然 张 莉 苗 鑫 李 明

乳腺癌相关淋巴水肿(Breast cancer-related lymphedema,BCRL)通常因手术、放疗或者其他治疗手段导致淋巴运输能力受损,进而引发淋巴液在组织中积聚,导致手臂、肩部、颈部或躯干肿胀的一种慢性进行性疾病[1]。BCRL的发病率为20%～75%,其症状可见皮肤变色、手臂沉重、疼痛和肢体功能受损,给乳腺癌患者生理和心理造成长久伤害[2,3]。

BCRL的治疗方法主要有压力治疗、药物治疗、综合消肿疗法、手术治疗和其他保守疗法[4]。随着对BCRL治疗的不断深入,中医药干预措施逐渐显现出多环节、多途径的优势[5]。但是临床实践中,医家辨证组方规律各有不同,其遣方用药亦多有差异。本研究借助中医传承辅助系统(V 2.5),对BCRL临床研究的处方进行数据挖掘,分析其组方用药规律,以期为BCRL的临床治疗提供借鉴与参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源以“乳腺癌”“淋巴水肿”为检索主题词,在中国知网(CNKI)数据库进行检索,选取与中医药相关的文献。

1.2 纳入标准①中药治疗BCRL的临床试验类文献;②医家临床经验介绍类文献。

1.3 排除标准①干预措施为外用中药、中成药、中药注射剂;②综述类文献与理论探讨类文献。

1.4 中药名称规范参照《中华人民共和国药典》[6]对中药名称进行规范。如“旱莲、旱莲草”统一为“墨旱莲”,“薏米、薏仁”统一为“薏苡仁”。药物炮制方法不同则分别录入,如“龙骨”“煅龙骨”分别录入。

1.5 数据录入经筛选后,一名研究者将符合标准的方剂数据信息逐一录入中医传承辅助平台系统(V 2.5);另一名研究者进行核查与修正,提高数据的准确性和完整性。

1.6 统计学方法通过中医传承辅助平台系统中的“统计报表”模块下的“基本信息统计”对录入方剂药物的频次、四气、五味及归经进行统计分析。通过“数据分析”模块下的“组方规律”与“新方分析”进行处方分析。

2 结果

2.1 药物频次分析本研究共纳入治疗BCRL的方剂72首,涉及中药146味,排名前5位的中药分别为黄芪、茯苓、白术、当归、川芎,使用频次前20位的中药名称及频次整理成表。见表1。

表1 中药名称及频次(前20位)

2.2 药物归经及性味分析在平台“统计报表”模块中,对BCRL方剂药物的四气五味及归经进行统计分析。BCRL的方剂药物归经以肝经为主,其次为脾经、心经、肺经、肾经。药物四气的分布,温性(42.07%)占比较高,其次为平性(29.02%)与寒性(23.65%);五味中甘味(36.95%)占比较高,其次为苦味(30.07%)和辛味(25.39%),酸、咸、涩味的药物使用占比较少。见图1。

图1 药物四气五味及归经分布图

2.3 基于关联规则的组方规律分析采用关联规则分析法,使用平台“数据分析”模块中的“组方规律”分析功能,设置支持度个数分别为16、18、20、22,置信度均设置为0.7,不同支持度的网络化展示见图2。将支持度个数设置为20,置信度为0.7,选择“用药模式”得到常用药物组合10组。见表2。选择“用药关联”得到药物关联规则6组。见表3。

图2 BCRL方剂药物关联网络化展示

表2 常用药物组合及频次

表3 药物关联规则及置信度

2.4 基于熵聚类的组方规律分析使用复杂系统熵聚类方法,通过平台“数据分析”模块中的“新方分析”功能,根据方剂的数量,对数据进行预读后,设置相关度为5,惩罚度为2,通过无监督的熵层次聚类算法提取核心组合5组,并演化出5个候选新方。见图3,表4,表5。

图3 候选新方网络化展示

表4 新方聚类药物核心组合

表5 熵聚类分析候选新方

3 讨论

乳腺癌中医称为“乳岩”,是女性癌症相关死亡的第二大原因。《医宗金鉴》[7]云:“乳岩由肝脾两伤,气血凝结而成”,肝脾两伤、气滞血瘀是乳岩的病理基础,《校注妇人良方注释》[8]中云:“若初起,内结小核,或如鳖棋子,不赤不痛,积之岁月渐大,山岩崩破如熟石榴,或内溃深洞”。BCRL患者的根源是乳腺癌,患侧淋巴结是乳腺癌淋巴转移的主要途径,伴随病情进展,大量癌细胞阻塞腋窝淋巴管,阻碍上肢淋巴回流,导致水肿。手术是乳腺癌综合治疗的主要手段,上肢淋巴水肿是术后最为常见的并发症,乳腺癌手术方式是影响BCRL发生的重要因素,相关研究表明前哨淋巴结活检比腋窝淋巴结清扫患者BCRL的发病率高2～5倍[9]。

淋巴水肿属于现代医学名称,根据其临床表现,可将BCRL归属于“水肿”范畴。《素问·至真要大论》云:“诸湿肿满,皆属于脾”,脾气亏虚,水湿泛溢,水肿因成。《诸病源候论》[10]中言:“四肢为诸阳之末,得阳气而温,而脾肾阳虚则水湿不得运化,积蓄成毒而为上肢肿胀”。乳腺癌手术多损伤局部经络及血脉,《金匮要略》云:“血不利则为水”,血脉瘀阻,凝滞不通,外溢则为水湿肿胀。综上所述,BCRL的发生是多因素共同作用的结果,现代医家多从虚、瘀、痰、毒等角度治疗此病,采用活血利水、补益脾肾、解毒祛湿等辨证施治方法。

本研究对72首治疗BCRL的方剂进行分析,通过中医传承辅助平台中药物频次统计发现,前10位的中药为黄芪、茯苓、白术、当归、川芎、桂枝、泽泻、桑枝、赤芍、甘草。黄芪使用频次最高,为现代医家治疗BCRL的常用药物,《冷庐医话》[11]中云:“黄芪实表,表虚则水聚皮里膜外而成肿胀,得黄芪以开通隧道,水被祛逐,胀自消矣”。现代研究表明,黄芪皂苷与黄芪黄酮是黄芪利水消肿的主要成分[12,13]。白术为健脾利湿之常用药,《本草述校注》[14]言白术可:“利水道,上而皮毛,中而心胸,下而腰脐之间”。茯苓、泽泻为利水消肿的常用药,《长沙药解》称茯苓“气鼓水胀皆灵效”,《本草新编》言泽泻“长于利水”。黄芪与白术、茯苓、泽泻常配伍应用,可益气健脾、利水消肿,《金匮要略》中防己茯苓汤与防己黄芪汤可辨证选用。当归可补血行血,《本草新编》[15]中云:“其性甚动,入之补气药中则补气,入之补血药中则补血”。川芎为血中之气药,《万氏家传痘疹心法》[16]言:“上行头目,下行血海,通肝经,血中之气药也”。赤芍可活血利水,《本草述钩元》[17]中云:“主治通顺血脉……利膀胱大小肠及小便”。黄芪与当归、川芎、赤芍等配伍,可益气活血,络脉通则水肿消。桂枝温通经络,桑枝归于上肢,可通经络、祛风湿,BCRL患者水肿的同时多伴上肢功能障碍,桂枝与桑枝合用既能利水消肿,又可通利关节。

基于关联规则的组方规律分析发现,使用频次前3的药物组合为白术—茯苓、黄芪—茯苓、黄芪—桂枝。白术、茯苓为健脾祛湿的常用药对,黄芪、茯苓为益气利水的常用药对。黄芪、白术、茯苓不仅可以益气健脾祛湿治疗淋巴水肿,还具有显著的抗乳腺癌作用[18]。黄芪益气,桂枝通阳,二者合用可扩张血管,改善末梢循环血供,从而促进肢体血液循环,减轻淋巴水肿,网络药理学发现二者可防治化疗药物引起的神经毒性[19]。

根据熵聚类算法,演化出BCRL治疗的5个候选新方。新方1由白芍、猪苓、路路通、水蛭、白术、茯苓组成,新方3由赤芍、川芎、红花、桃仁、白术组成,此二方重在活血通络、利水消肿,适用于瘀阻水停者;新方2由熟地黄、山萸肉、肉桂、附子、干姜、麻黄组成,可补肾助阳,适用于阳虚水停者;新方4由延胡索、王不留行、蒲公英、白花蛇舌草、莪术、三棱、半枝莲组成,可清热解毒、利湿通络,适用于湿热毒邪偏盛者;新方5由黄芪、柴胡、半夏、桂枝组成,可健脾疏肝,适用于肝郁脾虚者。

现代医学表明,BCRL病理生理学机制复杂,与淋巴瘀滞、慢性炎症、脂肪组织沉淀和纤维化等密切相关[4],相关分子机制的探讨亦取得一定的成果。VEGF-C在淋巴水肿中的作用已被广泛研究,被认为是在淋巴水肿治疗方面一个很有前景的靶点[20]。在淋巴水肿患者的血清中脂联素水平升高,相关研究表明脂联素可改善淋巴水肿,可作为预防或治疗淋巴管疾病的靶标分子[21]。纤维化严重影响淋巴管的功能并且加重淋巴水肿,研究表明抑制转化生长因子β1(TGF-β1)信号传导可增强淋巴管生成,其过表达会抑制淋巴侧支的发展[22]。目前,对于中药干预BCRL的分子机制报道较少。

综上,本研究借助中医传承辅助平台,应用关联规则分析了72首治疗BCRL方剂的用药规律,总结归纳了现代医家治疗BCRL常用的配伍用药规律。通过复杂系统熵聚类分析,挖掘出治疗BCRL的药物组合及新处方,为中药干预BCRL提供用药参考。BCRL的发展是一个恶性循环的进程,减轻水肿并改善患者症状是临床医生亟待解决的问题。中药、针灸等干预手段治疗BCRL的临床报道较多,中医药的治疗优势亦逐渐显现,但是目前尚缺乏统一的评判标准,中医药减轻BCRL的机制探讨较少,有关中药治疗BCRL的分子机制探索是未来研究的重点。