脑心通胶囊联合盐酸多奈哌齐治疗多发性梗死性痴呆的疗效和安全性Δ

沈连华,张冬梅,崔杨慧

(1.海安市人民医院急诊科,江苏 海安 226600; 2.南通市第一人民医院神经内科,江苏 南通 226001)

血管性痴呆(vascular dementia,VD)是由脑血管病变导致的智能障碍综合征,主要为大脑认知、记忆功能障碍和日常生活能力减退等脑神经功能受损表现[1]。文献报道,VD的患病率为1.26%～2.40%,高发于60岁以上人群,是仅次于阿尔茨海默病的最常见痴呆原因,约占全部痴呆患者的20%[2]。VD是唯一能早期防治的痴呆性疾病,目前以营养脑神经、调节脑循环和对症治疗为主[3]。也有学者认为需要联合应用其他药物,方可扩大疗效范围[4]。中西医结合治疗VD逐渐成为临床的研究重点[5]。慢性脑低灌注、炎症氧化应激导致的脑神经细胞自噬凋亡和脑神经递质代谢紊乱,导致血管内皮功能损伤、神经元破坏,是VD的重要致病因素[6]。多发性梗死性痴呆(multiple infarct dementia,MID)是VD中最常见的临床类型,主要病理机制为动脉粥样硬化和脑血管栓塞,临床诊疗较VD更为棘手[7]。盐酸多奈哌齐能特异性选择和抑制乙酰胆碱分解,提高乙酰胆碱在神经元突触间隙的表达水平,改善MID患者的认知功能[8]。脑心通胶囊能抑制炎症氧化应激反应,改善机体的血液流变学指标,增强抗氧化能力,减轻神经元细胞凋亡,对心脑血管的再灌注损伤具有保护作用[9]。本研究旨在探讨脑心通胶囊联合盐酸多奈哌齐对MID患者认知功能障碍的改善作用和安全性,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2020 年7月至2022年6月海安市人民医院急诊科收治的MID患者85例作为研究对象。诊断标准:CT/磁共振成像检查证实有脑梗死病灶;出现认知功能障碍,注意力、执行力和意志力改变,符合《神经病学》(第8版)[10]中MID的诊断标准。纳入标准:年龄≤80岁,病程≤6个月,首次发病和接受治疗;蒙特利尔认知评测量表(MoCA)评分为16～25分;患者及近亲属知情同意,医院伦理委员会审批通过(海人医学伦理号20200163)。排除标准:出血性脑卒中,脑神经功能严重减退者;阿尔茨海默病、外伤性等其他类型痴呆者;运动、语言、感知、精神和智力等功能严重障碍,不能配合,影响临床测试者;1个月内服用过抗痴呆的同类药物,或存在药物治疗禁忌证者。剔除标准:资料不全、中途退出研究、失访等患者。采用抽签法随机分为观察组(n=44)和对照组(n=41),两组患者的性别、年龄、体重指数(BMI)、病程和合并症等基线资料具有可比性,见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 方法

所有患者均给予健康教育、生活指导、肢体功能和有氧训练等生活干预措施,按需调控血压、血糖和血脂,给予营养脑神经细胞药物、抗血小板聚集等措施。对照组患者给予盐酸多奈哌齐片(规格:5 mg),晚上睡前口服,1次5 mg,1日1次。观察组患者在对照组的基础上加用脑心通胶囊(规格:每粒装0.4 g),口服,1次3粒,1日3次。两组患者的疗程均为8周。

1.3 观察指标

(1)炎症因子:于治疗前和治疗8周后,采用免疫比浊法检测血清白细胞介素(IL)18水平,采用酶联免疫吸附试验检测可溶性细胞间黏附分子(sICAM-1)水平。(2)氧化应激指标:于治疗前和治疗8周后,采用黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(SOD)水平,采用双抗体酶联免疫吸附法检测丙二醛(MDA)水平。(3)血液流变学指标:于治疗前和治疗8周后,采用全自动血液流变仪检测全血高切黏度(BVH)、全血低切黏度(BVL)和纤维蛋白原(FIB)水平。(4)脑灌注量指标:于治疗前和治疗8周后,由副主任以上职称的超声科医师采用经颅多普勒超声检测仪,探测双侧大脑中动脉峰值流速(Vp)和平均血流速度(Vm)。(5)认知功能指标:于治疗前和治疗8周后,由副主任医师以上职称的神经内科医师进行MoCA和长谷川简易智能评定量表(HDS)评分。MoCA包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个维度,总分0～30分,得分越高表示认知功能越佳。HDS包括定向力、即时回忆、近记忆力、计算能力和语言等5个维度11个小项,总分0～30分,得分越高表示认知功能越佳。(6)安全性指标:观察和处理药品不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 炎症因子水平比较

与治疗前比较,两组患者治疗后的IL-18、sICAM-1水平降低,差异均有统计学意义(P<0.05);观察组患者治疗后IL-18、sICAM-1水平改善程度优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

2.2 氧化应激指标水平比较

与治疗前比较,两组患者治疗后的SOD水平升高,MDA水平降低,差异均有统计学意义(P<0.05);观察组患者治疗后SOD、MDA水平改善程度优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后氧化应激水平比较

2.3 血液流变学指标水平比较

与治疗前比较,两组患者治疗后的BVM、BVH和FIB水平降低,差异均有统计学意义(P<0.05);观察组患者治疗后BVM、BVH和FIB水平改善程度优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后血流变学水平比较

2.4 脑灌注量指标水平比较

与治疗前比较,两组患者治疗后的Vp、Vm水平升高,差异均有统计学意义(P<0.05);观察组患者治疗后Vp、Vm水平改善程度优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表5。

表5 两组患者治疗前后脑灌注量水平比较

2.5 认知功能指标水平比较

与治疗前比较,两组患者治疗后的MoCA、HDS评分升高,差异均有统计学意义(P<0.05);观察组患者治疗后MoCA、HDS评分改善程度优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 两组患者治疗前后认知功能水平比较分)

2.6 安全性比较

观察组患者发生恶心2例,腹泻1例,失眠1例,总不良反应发生率为9.09%(4/44);对照组患者发生恶心1例,腹泻1例,失眠1例,总不良反应发生率为7.32%(3/41)。两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.427,P=0.385)。

3 讨论

近年来,随着高血压病、糖尿病和代谢综合征等疾病的患病率升高,MID的发病率和病死率不断升高。MID是由于脑长期处于低灌注状态,脑神经组织缺氧和麻痹性扩张,造成脑室周围深部蛋白质区髓鞘脱失,神经元细胞代谢紊乱甚至发生凋亡,导致脑神经功能障碍[8]。目前,临床尚无治疗MID的特效药物,很多研究局限于动物实验阶段[11]。相关研究表明,炎症氧化应激反应诱发和加重了脑血管痉挛,导致脑灌注量进一步下降,引起脑神经功能损害,是MID的重要致病因素[12]。因此,本研究着重从减轻炎症应激反应、提高脑灌注量,从而改善脑神经功能方面进行探讨。

中医学将VD列入“痴呆”“呆病”等范畴,主要病机为肾精不足、髓海亏虚,导致气郁血瘀、痰瘀阻络,治疗宜补神髓、养气血为主[13]。脑心通胶囊由黄芪、丹参、桃仁和红花等中药组成,具有益气活血、化瘀通络等功效。现代药理学研究证实,脑心通胶囊的主要药效为抗炎、抗氧化、改善微循环和血管内皮功能等,对改善VD的临床症状和疾病预后具有较好的疗效[9]。

脑梗死是多因素和多环节共同参与的生理病理过程,脑组织缺血缺氧和再灌注损伤诱发炎症反应和抗氧化功能失调,炎症细胞因子水平异常升高,释放大量氧自由基,引发炎症级联反应和细胞器脂质过氧化,直接损伤和导致神经元细胞不可逆凋亡,诱发和加重VD[14]。本研究结果显示,观察组患者治疗后的IL-18、sICAM-1和MDA水平低于对照组,SOD水平高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),提示联合用药有效改善了机体炎症和氧化应激反应。IL-18是多效性功能的促炎细胞因子,在激活和介导多种炎症介质中发挥重要作用;sICAM-1是介导白细胞、炎症因子和缩血管物质的细胞因子,诱发炎症细胞黏附浸润损害血管内皮[15]。MDA是氧自由基诱发过氧化反应重要的代谢产物,SOD是催化和分解氧自由基的抗氧化酶系重要成员。研究表明,脑心通胶囊能通过抑制Toll样受体4/核因子κB/IL-1β信号通路,调控Toll样受体、趋化因子和肿瘤坏死因子等信号通路,阻断细胞活性氧的产生,抑制炎症反应,降低机体的炎症和氧化应激水平[16]。陈萍[17]采用脑心通胶囊联合丁苯酞治疗急性脑梗死,患者的IL-6、细胞间黏附分子-1和MDA水平显著降低,SOD水平升高,该治疗方案有效减轻了炎症反应,促进了神经功能的康复,与本研究结果一致。

研究表明,充足的脑血流量是维持大脑结构完整性和正常生理功能的首要条件,血液黏度升高和脑动脉血流减慢是脑动脉粥样硬化的主要病理基础,与脑组织缺血缺氧和MID的病情严重程度密切相关[8,18]。本研究结果显示,观察组患者治疗后的PV和FIB水平低于对照组,Vp和Vm水平高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),表明联合用药有效改善了血液流变学指标,有效提高了脑灌注量。脑心通胶囊通过抑制氧化应激反应降低细胞外信号调节激酶5磷酸化,减少P选择素阳性血小板表达,从而抑制血小板活化,降低血浆中的FIB浓度和血浆黏度,改善血流变学和凝血功能,提升机体的抗氧化能力[19]。有研究证实,脑心通胶囊通过扩张脑血管和改善血液流变学指标,促进侧支循环建立,增加脑血液注量,改善脑神经组织的微循环[20]。杨曦等[18]对气虚血瘀型急性脑梗死患者加用脑心通胶囊治疗,有效降低了炎症因子和血液流变学指标水平,提高了大脑中动脉血流速度,促进了神经功能的康复;姚玉娇等[21]发现,脑心通胶囊有效抑制了AD患者的氧化应激反应,提高了大脑总动脉的Vm和Qm,明显改善了脑血流灌注状态,缓解了痴呆症状,均与本研究结果一致。

再灌注损伤诱发炎症和过氧化应激反应,损害血管内皮功能,导致脑血管持续性痉挛,降低了脑血流量,加重了脑神经组织的缺血缺氧,导致脑神经元凋亡和神经突触传导功能障碍,引发MID[22]。本研究结果显示,观察组患者治疗后MoCA和HDS评分高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),表明联合治疗有效减轻了神经功能缺损,促进了认知功能的恢复。MoCA和HDS评分均为评价认知功能障碍的指标。脑心通胶囊通过沉默信息调节因子1信号通路调节炎症诱导的血管内皮细胞衰老,拮抗胶质细胞增生,保护血管内皮功能,促进受损的神经元修复[23]。杨超群等[20]发现,脑心通胶囊有效减轻了VD患者的炎症水平,改善了血液流变学指标,显著提高了MMSE和HDS评分,促进了患者智力水平的恢复;卢丽波等[24]对VD患者加用脑心通胶囊治疗,改善了神经营养因子水平和血管内皮功能,认知功能评分显著提高,均与本研究结果一致。

脑心通胶囊是由16味中药经过现代制药工艺制成的硬胶囊剂,适用于脑梗死(气虚血瘀证)及冠心病心绞痛等病症,具有较好的有效性、安全性、适宜性和经济性,临床应用价值较高[25]。黄光明[26]发现,在常规治疗的基础上加用脑心通胶囊,有效调节了VD患者的神经营养指标水平,加快了脑动脉血流速度,提高了HDS评分,仅数例患者出现食欲减退、恶心呕吐和轻度血压下降等不良反应,症状较轻微。本研究中,两组患者仅出现数例胃肠道不适和失眠等轻微不良反应,未发生严重药品不良反应,未影响临床用药,两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05),显示出较高的用药安全性。

综上所述,对MID患者在盐酸多奈哌齐的基础上加用脑心通胶囊,能通过减轻炎症氧化应激反应,改善血液流变学指标,提高脑血液灌注量,促进神经功能康复,增强认知功能,疗效确切,安全性高。