血清分化簇40配体水平及血管外肺水指数与重症肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度和预后的关系

刘冰，钟琴，袁卫东，薛飞

江阴市中医院重症医学科，江苏江阴214400

肺炎是指发生于终末气道、肺泡、肺间质等肺组织的炎症性疾病。重症肺炎是肺炎的严重类型，其发生率为30%～70%，临床主要表现为反复性喘息、呼气性呼吸困难以及胸闷、咳嗽等，严重者可引起呼吸衰竭甚至丧失自主呼吸能力［1］。因此，及时评估重症肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度和预后具有重要意义。研究表明，炎症反应和肺水肿能够参与重症肺炎合并呼吸衰竭的发生、发展［2-3］。分化簇40配体（CD40L）是一种跨膜蛋白，可通过调节细胞免疫和体液免疫而促进炎症反应的发生、发展［4］。王宇飞等［5］研究报道，血清CD40L 水平与肺炎患者病情程度密切相关。血管外肺水指数（EVLWI）是基于脉搏指示连续心输出量（PiCCO）监测得到的一种反映肺水肿程度的可靠指标［6］。有研究认为，PiCCO有助于预测重症肺炎合并急性呼吸窘迫综合征患者预后［7］。但目前血清CD40L 水平、EVLWI 与重症肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度和预后的关系尚不清楚。鉴于此，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2021 年1 月—2023 年1 月江阴市中医院重症医学科收治的重症肺炎合并呼吸衰竭患者121 例。纳入标准：①符合《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》［8］中重症肺炎的诊断标准且合并呼吸衰竭［动脉血氧分压（PaO2）＜60 mmHg伴或不伴动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＞50 mmHg］；②初诊；③年龄≥18 岁；④临床资料完整。排除标准：①合并肺血管炎、肺栓塞、非感染性间质性肺疾病等肺部其他疾病者；②合并重要脏器严重功能障碍、恶性肿瘤、精神疾病或自身免疫性疾病者；③近3个月内有糖皮质激素、免疫抑制剂或抗生素治疗史者；④合并CD40L 基因缺陷者；⑤有PiCCO 监测禁忌证者；⑥妊娠期或哺乳期妇女。其中，男84 例、女37例，年龄37～82（61.44 ± 6.21）岁；肺炎类型：社区获得性肺炎52例、医院获得性肺炎69例。本研究经江阴市中医院伦理委员会批准（审批编号：20230217），所有研究对象知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 病情评估与预后判断 重症肺炎合并呼吸衰竭患者入重症监护室24 h内评估急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ（APACHE Ⅱ评分），根据APACHE Ⅱ评分将重症肺炎合并呼吸衰竭患者分为低危者31 例（APACHE Ⅱ评分＜10分）、中危者49例（APACHE Ⅱ评分10～20 分）、高危者41 例（APACHE Ⅱ评分＞20分）［9］。所有患者按《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》［8］规范治疗，自入组时随访30 d，根据生存状态分为死亡者37例、存活者84例。

1.3 血清CD40L检测及EVLWI计算 采集重症肺炎合并呼吸衰竭患者入重症监护室24 h内空腹外周静脉血3 mL，1 500 × g离心5 min，留取上层血清，采用ELISA 法检测血清CD40L。重症肺炎合并呼吸衰竭患者入重症监护室后通过股动脉、肱动脉或腋动脉留置导管，连接PiCCO监测仪，通过肺热稀释法测量EVLWI。

1.4 重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后相关的资料收集 收集重症肺炎合并呼吸衰竭患者入院24 h内基本临床资料（包括性别、年龄、肺炎类型、基础疾病）、疾病相关资料（肺外并发症数量、机械通气时间、体温、心率、呼吸频率、APACHE Ⅱ评分、PaO2、PaCO2）、实验室检测资料（白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、血肌酐、血尿素氮、C反应蛋白、降钙素原）。

1.5 统计学方法 采用SPSS28.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，结果比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman 相关分析法。危险因素分析采用多因素Logistic回归模型。预测效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同病情程度重症肺炎合并呼吸衰竭患者血清CD40L水平及EVLWI比较 见表1。

表1 不同病情程度重症肺炎合并呼吸衰竭患者血清CD40L水平及EVLWI比较（± s）

表1 不同病情程度重症肺炎合并呼吸衰竭患者血清CD40L水平及EVLWI比较（± s）

注：与低危比较，*P＜0.05；与中危比较，#P＜0.05。

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2.2 重症肺炎合并呼吸衰竭患者血清CD40L 水平及EVLWI 与APACHE Ⅱ评分的关系 121 例重症肺炎合并呼吸衰竭患者中位APACHE Ⅱ评分为14（9，23）分。Spearman 相关性分析显示，重症肺炎合并呼吸衰竭患者血清CD40L 水平及EVLWI 与APACHE Ⅱ评分均呈正相关关系（r分别为0.777、0.816，P均＜0.01）。

2.3 重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后不良的危险因素分析结果 随访30 天，121 例重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡37 例，死亡率为30.58%（37/121）。重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡者与存活者临床资料比较见表2。以重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后（死亡=1，存活=0）为因变量，以年龄、肺外并发症≥2个（是=1，否=0）、PaO2、C 反应蛋白、APACHE Ⅱ评分、CD40L、EVLWI为自变量，纳入多因素Logistic 回归模型。结果显示，年龄增长、肺外并发症≥2 个、APACHE Ⅱ评分增加以及血清CD40L 水平和EVLWI 升高为重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后不良的独立危险因素（P均＜0.05），见表3。

表2 重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡者与存活者临床资料比较

表3 影响重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后的多因素Logistic回归分析结果

2.4 血清CD40L水平及EVLWI对重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的预测价值 ROC 曲线分析显示，血清CD40L 水平、EVLWI单独和联合预测重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的曲线下面积（AUC）分别为0.773、0.779、0.880，血清CD40L 水平、EVLWI 联合预测重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的AUC大于血清CD40L水平、EVLWI单独（P均＜0.05），见表4。

表4 血清CD40L水平、EVLWI单独和联合对重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的预测价值

3 讨论

呼吸衰竭是各种原因引起的通气和/或换气功能障碍，导致缺氧而引起的一系列临床综合征［10］。重症肺炎是肺炎发展至引起器官功能障碍甚至危及生命安全的疾病阶段，因病原菌侵犯肺组织并引起侵袭性损害，极易引起肺气体交换障碍，出现严重低氧血症而致呼吸衰竭发生，呼吸衰竭又可引起多器官氧供应不足，加剧重症肺炎所致的器官损害，增加患者死亡风险［9］。本研究病例经规范治疗，随访30天病死率30.58%，与马群等［9］报道接近，提示重症肺炎合并呼吸衰竭患者病死率较高。准确评估重症肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度，对指导临床制定相应治疗措施和改善患者预后有重要意义。

炎症反应是重症肺炎发生、发展的基本病理生理机制。病原菌侵犯肺组织并在肺组织内过度生长超出宿主的防御能力，免疫系统被过度激活，从而导致失控性炎症反应，进而引起肺组织损伤导致重症肺炎发生；同时，随着肺组织损伤和功能破坏，导致呼吸系统通气（阻塞性或限制性）和/或换气功能不全，从而引起呼吸衰竭［2，11］。CD40L是一种Ⅱ型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子超家族成员，主要在活化的T 细胞、B 细胞和血小板上表达，能够通过结合其受体CD40 调控细胞免疫和体液免疫。CD40L 过度激活则会引起免疫细胞过度活化，从而促进炎症的发生、发展［4］。既往研究表明，CD40/CD40L 信号通路在感染性疾病中发挥至关重要的作用，该信号通路过度激活释放的炎症因子是感染后组织损伤的重要原因［12］。在输血相关急性肺损伤动物模型中，抑制CD40/CD40L 相互作用能够显著减轻肺组织免疫细胞浸润和肺水肿［13］；在小鼠急性肺损伤模型中，敲除CD40L 能够抑制核因子-κB 信号通路激活，进而改善肺部炎症［14］。这些研究表明，CD40L 与肺部炎症密切相关。王宇飞等［5］研究报道，血清CD40L 水平升高与重症肺炎患者肺功能降低和炎症水平升高密切相关［5］。因此，我们推测血清CD40L 水平可能与重症肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度和预后有关。但目前缺少相关的临床证据。本研究结果显示，随着重症肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度增加，血清CD40L 水平逐渐升高；血清CD40L 水平升高是重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后不良的独立危险因素。结果表明，血清CD40L 水平升高与重症肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度增加和预后不良有关。究其原因，血清CD40L 水平升高能够激活CD40/CD40L 信号通路，诱导免疫细胞过度活化，从而导致大量促炎症细胞因子释放，损伤肺组织并破坏其通气和/或换气功能，最终导致病情程度增加和预后不良［12-14］。

肺水肿是呼吸衰竭的重要病理特征之一。重症肺炎所致炎症反应能够损伤肺毛细血管内皮细胞，增加肺毛细血管通透性，从而引起肺水肿；而肺水肿能够通过降低肺泡与肺毛细血管之间的气体交换，进而促进呼吸衰竭的发生［3，15］。EVLWI 是指肺血管腔以外的肺组织含水量。EVLWI＞10 mL/kg 是重症监护室危重症患者普遍的肺水肿诊断标准［6］。目前，EVLWI 的测量方法有多种，以称重法为金标准，但其仅适用于死亡病例或动物实验；X 线、CT、MRI等影像学测量方法操作复杂并且影响因素较多，不适合重症监护室床旁监测。PiCCO 是结合动脉搏动曲线分析和经肺热稀释技术用于血流动力学变化监测的新技术，是目前测量EVLWI 特异性最高的技术［16］。通过PiCCO 监测得到的EVLWI 已被广泛用于评估脓毒症、严重烧伤等危重症患者肺损伤［17-18］。本研究结果显示，随着重症肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度增加，EVLWI 逐渐升高；EVLWI 升高是重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后不良的独立危险因素。结果表明，EVLWI 升高与重症肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度增加和预后不良有关。EVLWI 升高表明重症肺炎合并呼吸衰竭患者肺毛细血管通透性增加和肺水肿加重，可进一步破坏肺通气和/或换气功能，导致病情加重和死亡风险增加［6］。

本研究结果还发现，年龄增加、肺外并发症≥2个和APACHE Ⅱ评分增加也是重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后不良的独立危险因素。年龄越大，身体状况越差，而肺外并发症≥2个和APACHE Ⅱ评分增加则说明病情更加危重。因此，这些重症肺炎合并呼吸衰竭患者的死亡风险较高。本研究ROC曲线分析发现，血清CD40L水平、EVLWI单独和联合预测重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的AUC分别为0.773、0.779、0.880，血清CD40L 水平、EVLWI 联合预测重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的AUC大于血清CD40L 水平、EVLWI 单独。结果表明血清CD40L 水平和EVLWI对重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后评估均有一定临床价值，二者联合临床价值更高。

综上所述，血清CD40L水平及EVLWI升高与重症肺炎合并呼吸衰竭患者病情程度增加有关，也是其预后不良的独立危险因素；血清CD40L水平、EVLWI对重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡均有一定预测价值，二者联合预测价值更高。