康莱特注射液联合一线含铂化疗药物治疗中晚期非小细胞肺癌的meta 分析

周胜蓝 郭 勇

肺癌是第二大最常见的癌症，约占确诊癌症的11.4%和死亡人数的18.0%[1]。肺癌是全球性的健康问题，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%～85%[2]，约70%的NSCLC 确诊时已是晚期[3]。中晚期NSCLC患者预后差，尤其转移性NSCLC 患者的5 年生存率约为7%，许多患者的生存时间不会超过1 年[4]。对于不能进行手术治疗的患者来说，化疗成为主要的治疗手段，其中常用的长春瑞滨联合顺铂（NP）方案，具有有效、经济的优点，但是化疗的同时伴随许多不良反应[5]，在帮助患者顺利渡过化疗期的过程中，中医药辅助治疗取得了显著的成效。薏苡仁是一味利水渗湿的中药，兼具排脓、除痹、解毒等功效，康莱特注射液以薏苡仁提取物为有效成分，功效为抑制肿瘤细胞，增强免疫，另有一定的抗恶病质和止痛的效果，也能减少化疗相关不良反应[6]。当前有较多康莱特注射液联合NP 化疗方案治疗中晚期NSCLC 的随机对照研究（RCTs），在本文纳入的研究中，多数认为康莱特注射液联合组能提高疾病控制率（DCR）[7-14]。也有研究结果显示，联合治疗组在DCR 上并不优于单纯化疗组[15-16]。在研究康莱特注射液联合治疗对于患者疾病控制作用的同时，本文采用meta 分析的方法论证其对于骨髓功能抑制和胃肠道反应的发生率、KPS 评分改善率以及免疫功能的作用。

1 资料与方法

1.1 检索策略 由两名研究员分别通过计算机检索知网、VIP、万方、Sinomed、Pubmed、Embase、Cochrane Library 等数据库，搜集康莱特注射液联合NP 方案治疗NSCLC 的RCTs，检索时限为最初建库至2023年3 月20 日。中文检索词：（康莱特OR 薏苡仁）AND（NP 方案OR NP 化疗OR NP 方案化疗OR 长春瑞滨联合铂OR 长春瑞滨OR 铂）AND（非小细胞肺癌）AND（随机对照OR RCT OR 随机）；英文检索词：（Kanglaite）AND（NP program OR vinorelbine OR cisplatin）AND （non -small cell lung cancer）AND（randomized controlled trial）。

1.2 纳入标准 （1）研究类型：国内外公开发表的康莱特注射液+NP 方案治疗NSCLC 相关的RCT；（2）研究对象：经病理明确诊断为NSCLC，临床分期为不可手术的中晚期，不限制年龄、性别、种族等，预计生存期≥3 个月；（3）干预措施：观察组康莱特注射液联合NP 化疗，对照组单纯NP 方案化疗。

1.3 排除标准 （1）研究对象合并严重慢性或精神疾病的患者；（2）联合其他中成药治疗或放疗或手术或靶向治疗的；（3）重复文献；（4）全文及相关资料不能获取；（5）会议论文、回顾性研究、综述以及系统评价；（6）动物及细胞实验。

1.4 结局指标 （1）DCR：将WHO 制定的实体瘤客观疗效评价标准作为参考，将结局指标划分为完全缓解（CR，持续4 周病灶完全消失）、部分缓解（PR，持续4 周病灶缩小≥50%）、稳定（SD，病灶缩小＜50%，或增大≤25%）、进展（PD，病灶增大＞25%或出现新的病灶）；计算公式为DCR=[（CR+PR+SD）/总例数]×100%；（2）KPS 评分改善率：提高≥10 分例数/总例数；（3）化疗不良反应发生率：根据《WHO 抗癌药急性及亚急性毒性分级标准》，包括Ⅰ-Ⅳ级骨髓抑制，胃肠道相关反应（恶心呕吐、腹泻）；（4）免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。

1.5 筛选文献及提取资料 使用NoteExpress 文献管理软件剔除检索到的重复文献，文献的初筛和纳入由两位研究员根据纳排标准独立进行，首先阅读文献题目及摘要进行初筛，之后全文仔细阅读对符合标准的文献进行纳入。使用Excel 软件，记录筛选后纳入文献的相关资料（见表1），当出现意见不一致时，则通过讨论解决。

表1 纳入文献的相关资料

1.6 纳入文献的偏倚风险评价 将Cochrane 偏倚风险评估工具作为参考，对每个纳入研究的偏倚风险进行评价。

1.7 数据合并及Meta 分析 本研究的数据合并以及Meta 分析通过RevMan 5.4 软件完成，对于二分类变量及连续性变量的统计效应量分别使用相对危险度（RR）和均数差（MD），并且都采用95%置信区间（95%CI）来表示。采用卡方检验和I2检验进行异质性分析，当P＞0.05，I2＜50%时，提示各项研究之间无显著异质性，此时选用固定效应模型计算合并统计量，而当P≤0.05 或I2≥50%时，提示存在显著异质性，选用随机效应模型计算合并统计量。最后，发表偏倚使用漏斗图来展示和评估。

2 结 果

2.1 文献筛选 通过检索共获得331 篇文献，经过筛选后最终纳入19 个RCT，文献筛选流程及结果见图1。

图1 筛选文献的流程及对应结果

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的总计19 项研究中[7-25]，3 项描述了具体的随机分配方法，评估为低风险，其中1 项采用纸袋法[7]，2 项研究采用随机数字表法[12，14]，1 项研究按照病历单双号分配[17]，评估为高风险，其他剩余15 项并未描述随机分配的方法，评价为不清楚；所有研究中均无分配隐藏和双盲实施情况，结局评估中盲法的实施也未被明确描述，评价为不清楚；所有研究均有完整的结局数据且未对研究结果进行选择性报告，评价为低风险。由于信息展示不全，所有研究在其他偏倚来源上评价为不清楚，见图2。

图2 偏倚风险图

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 DCR 16 项研究[7-17，19-22，24]被纳入，异质性检验提示P=0.01，I2=50%，存在异质性，故采用随机效应模型，合并统计量后分析，结果显示比较与NP 方案化疗，康莱特注射液联合NP 方案有更好的DCR[RR=1.12，95%CI（1.04，1.20），Z=3.16，P＜0.05]，差异具有统计学意义，见图3。

图3 康莱特注射液联合NP 方案对比单纯NP 化疗治疗中晚期非小细胞肺癌疾病控制率的分析

将DCR 作为结局指标，根据康莱特注射液使用剂量的不同进行亚组分析，其中有5 个研究[7，9，11-12，19]使用剂量为100 mL，9 个研究[8，10，13，15-17，20，22，24]使用剂量为200 mL，2 个研究[14，21]使用100 mL 和200 mL，但未给出相应人数，无法纳入亚组分析。对14 个研究进行亚组分析后结果显示康莱特注射液100 mL 组中，实验组的DCR 优于对照组，且具有统计学意义[RR=1.14，95%CI（1.03，1.27），P＜0.05]，康莱特注射液200 mL 组异质性显著（P=0.003，I2=66%），且两组DCR 比较无统计学意义[RR=1.10，95%CI（0.99，1.21），P=0.07]。总体异质性检验P=0.009，I2=53%，存在显著异质性，Z=2.70，P=0.007，两个亚组总体比较差异具有统计学意义（Z=2.70，P=0.007），见图4。

图4 康莱特注射液使用剂量的亚组分析

2.3.2 骨髓功能抑制 血三系包括白细胞、血小板、血红蛋白下降发生率的比较，分别纳入13[7-14，18-20，22-23]、9[8-10，12，18-20，22-23]、6[9，12，18-20，22]项研究，其中白细胞下降率采用随机效应模型，其余采用固定效应模型，结果显示，与单纯NP 方案化疗比较，康莱特注射液联合NP方案能更有效地减少白细胞下降[RR=0.65，95%CI（0.49，0.87），P＜0.05]、血小板下降[RR=0.69，95%CI（0.58，0.81），P＜0.05]、血红蛋白下降的发生率[RR=0.58，95%CI（0.43，0.79），P＜0.05]，差异具有统计学意义，见图5-7。

图5 康莱特注射液联合NP 方案对比单纯NP 化疗治疗中晚期非小细胞肺癌白细胞下降率比较

图6 康莱特注射液联合NP 方案对比单纯NP 化疗治疗中晚期非小细胞肺癌血小板下降率比较

图7 康莱特注射液联合NP 方案对比单纯NP 化疗治疗中晚期非小细胞肺癌血红蛋白下降率比较

2.3.3 胃肠道反应发生率 纳入11 项研究[7-8，10，12-14，17-18，20-22]，采用随机效应模型，结果显示，与单纯NP方案化疗比较，联合方案能降低胃肠道反应发生率[RR=0.61，95%CI（0.46，0.80），P＜0.05]，差异具有统计学意义，见图8。

图8 康莱特注射液联合NP 方案对比单纯NP 化疗治疗中晚期非小细胞肺癌胃肠道反应发生率比较

2.3.4 KPS 评分改善率 纳入8 项研究[7，9，13-14，16，22-23，25]，采用固定效应模型，结果显示，与NP 方案化疗比较，联合方案能提高患者的KPS 评分改善率 [RR=1.67，95%CI（1.43，1.94），P＜0.05]，差异具有统计学意义，见图9。

图9 康莱特注射液联合NP 方案对比单纯NP 化疗治疗中晚期非小细胞肺癌KPS 评分改善率比较

2.3.5 免疫功能指标 分别对CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+进行分析，其中CD8+水平纳入3 项研究[7，13，15]，其余各纳入4 项研究[7，13，15，24]，各项研究中两组在治疗之前相关指标差异均无统计学意义。对治疗后指标进行分析，对CD4+/CD8+采用固定效应模型，余采用随机效应模型，结果显示，联合方案组能更好地提高患者的CD3+[MD=3.65，95%CI（0.47，12.10），P=0.03]、CD4+[MD=3.65，95%CI （0.66，6.64），P=0.02]、CD4+/CD8+[MD=0.34，95%CI（0.27，0.40），P＜0.05]，具有统计学意义（见图10、11、13），在CD8+水平比较中[MD=-0.99， 95%CI（-4.26，2.28），P=0.55]，差异不具有统计学意义，见图12。

图10 康莱特注射液联合NP 方案对比单纯NP 化疗治疗中晚期非小细胞肺癌CD3+水平比较

图11 康莱特注射液联合NP 方案对比单纯NP 化疗治疗中晚期非小细胞肺癌CD4+水平比较

图12 康莱特注射液联合NP 方案对比单纯NP 化疗治疗中晚期非小细胞肺癌CD8+水平比较

图13 康莱特注射液联合NP 方案对比单纯NP 化疗治疗中晚期非小细胞肺癌CD4+/CD8+水平比较

2.4 发表偏倚 使用DCR 作为指标，绘制了漏斗图用于分析是否存在发表偏倚。结果显示散点分布基本对称，这表明本次纳入研究不存在发表偏倚。见图14。

图14 疾病控制率为指标的漏斗图

2 讨 论

康莱特注射液具有减少癌细胞增长繁殖、抑制肿瘤转移及血管生成、提高机体免疫功能，减轻化疗带来的毒副反应、减少耐药发生的作用[26-27]。本研究共纳入了19 项RCT，对康莱特注射液联合NP 化疗方案治疗中晚期NSCLC 的效果进行系统评价，结果表明联合治疗组在多方面显示出更有益的效果。

研究的主要结局终点是DCR，为一个短期疗效评价的关键指标，康莱特注射液联合组在改善DCR上显著优于单纯化疗组（P＜0.00001），这项结果也表明了康莱特注射液辅助一线含铂化疗治疗中晚期NSCLC 的有效性，对临床应用康莱特注射液具有指导意义。

次要结局指标包括化疗相关不良反应的发生率、患者生活质量及免疫功能。首先是化疗相关不良反应的发生率，本研究的化疗为NP 方案，包括长春瑞滨及顺铂，长春瑞滨是通过干扰细胞有丝分裂期微管蛋白的聚合产生细胞毒作用，而顺铂是通过损伤DNA、阻滞细胞周期抑制肿瘤细胞，在抗肿瘤的同时会带来许多毒副作用，常见的如骨髓抑制及胃肠道反应[28]，结果表明，康莱特注射液联合组能有效降低骨髓抑制（白细胞、血小板、血红蛋白减少）发生率，提高患者对化疗的耐受，改善患者预后。中晚期非小细胞肺癌的生活质量尤为重要，KPS 评分是用于评估患者身体状况和生活质量的方法，得分越高，身体状况越好，也越能忍受治疗带来的副作用，本研究采用KPS 评分改善率进行分析，结果显示联合组有着更高的KPS 评分改善率。T 细胞亚群在抗肿瘤中发挥着重要作用，尤其高水平的CD4+T 细胞和CD4+/CD8+比例与NSCLC 预后密切相关[29]，康莱特注射液能增强人体自然杀伤细胞以及吞噬细胞的功能，从而改善患者的免疫功能，减轻化疗对免疫功能的抑制[30]，本研究结果也显示康莱特注射液联合治疗组更能提高CD4+和CD4+/CD8+水平。

本研究仍然存在局限性，如纳入的研究在随机分配方法、分配隐藏和盲法等方面存在偏倚，需要进行更多、更高质量的RCT 来进一步验证结果；所有RCT 都是在相对较短的时间内进行，无法评估其他重要的生存结果，如3 年、5 年生存率等。