异甘草酸镁联合水飞蓟宾对酒精性肝硬化患者肝功能及肝纤维化指标的影响

袁义美 崔 宁 张 兰

信阳一五四医院感染科,河南省信阳市 464000

酒精性肝硬化是由于长期摄入大量酒精所致的慢性疾病,且呈进展性加重,初期肝细胞内会沉积脂肪,逐渐发展为酒精性肝纤维化、肝炎、肝硬化,甚至肝癌[1]。据调查统计,5年以上超量饮酒史人群中,酒精性肝硬化患病率可达15%,并具有较高致死率[2]。目前临床治疗以纠正不良生活习惯、戒酒、应用护肝和抗炎药物等措施。水飞蓟宾也可治疗酒精性肝病,能缓解一定症状,但对酒精性肝病合并肝硬化治疗效果欠佳[3]。随着研究不断深入,联合用药成为临床重点研究方向,以逆转患者肝纤维化状态为治疗目的,提高治疗效果[4]。本研究选取我院收治的128例酒精性肝硬化患者,旨在分析异甘草酸镁联合水飞蓟宾的治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用随机数字表法将我院2020年1月—2022年11月128例酒精性肝硬化患者分为联合组和对照组,各64例。本研究经我院伦理委员会审核批准。联合组女19例,男45例,年龄33～67岁,平均年龄(48.95±4.32)岁;饮酒史1～12年,平均饮酒史(7.12±1.83)年;按Child-Pugh肝功能分级:A级15例,B级24例,C级25例;对照组女16例,女48例,年龄31～67岁,平均年龄(49.17±4.56)岁;饮酒史1～10年,平均饮酒史(7.32±1.95)年;按Child-Pugh肝功能分级:A级20例,B级22例,C级22例。两组基线资料(饮酒史、Child-Pugh肝功能分级、性别及年龄等)相比无明显差异(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准 (1)纳入标准:知情本研究并签署同意书;符合《酒精性肝病防治指南》[5]中的诊断标准,经临床诊断为酒精性肝硬化;对水飞蓟宾及异甘草酸镁无过敏反应;患者治疗依从性良好;(2)排除标准:严重内分泌疾病者;合并严重心肺及肾功能不全者;存在病毒性、自身免疫性肝炎;代谢异常、药物、毒物引起肝损伤或肝癌者;既往有肝脏手术史或接受过肝移植;入组前使用过免疫功能调节剂、抗生素、有肝损害性药物者;有凝血功能障碍或伴营养不良等致免疫功能不全者。

1.3 方法 两组患者均给予护肝治疗,辅助补充维C、维B、维K及叶酸等药物,要求低脂、高蛋白饮食、戒酒。

1.3.1 对照组:口服水飞蓟宾胶囊(天津天士力圣特制药,批准文号H20040299)治疗,70mg/次,3次/d,口服。

1.3.2 联合组:水飞蓟宾口服+异甘草酸镁注射液(正大天晴药业,批准文号H20051942)静滴治疗,150mg异甘草酸镁注射液+葡萄糖(10%)250ml,静脉滴注,1次/d。水飞蓟宾口服方案同对照组。两组疗程均为1个月。

1.4 观察指标 (1)疗效。显效:治疗后临床症状基本消失,肝功能、肝纤维化指标检查结果无异常;有效:临床症状显著改善,肝功能、肝纤维化指标较治疗前降低>50%;无效:治疗后各项症状无明显变化或加重,肝纤维化、肝功指标较治疗前加重。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)肝功能指标。于治疗前后分别抽取两组清晨空腹静脉血5ml,以3 500r/min速度离心10min,半径为8cm,分离获得血清标本,置于-20℃冰箱中待测。用全自动生化分析仪(O-LYMPUS,型号:AU400型)以比色法(试剂盒:上海科培瑞生物公司)检测丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)水平;用重氮试剂法检测总胆红素(TBIL)水平。(3)血清Toll样受体4(TLR4)、核因子-κB(NF-κB)。取上述血清以酶联免疫法(试剂盒:北京盛世中方公司)检测TLR4、NF-κB水平。(4)肝纤维化指标。取上述血清样本以荧光免疫分析法(试剂盒:南京巨匠生物科技有限公司)检测层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)指标。(5)不良反应。对比两组皮疹、头晕、恶心等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 联合组总有效率为95.31%,与对照组的84.38%比较更高,差异有统计学意义(χ2=4.195,P=0.041<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较 与对照组相比,治疗后联合组TBIL、ALT、AST、GGT水平降低更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后肝功能指标比较

2.3 两组治疗前后肝纤维化指标比较 与对照组相比,治疗后联合组LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平降低更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肝纤维化指标比较

2.4 两组治疗前后血清TLR4、NF-κB水平比较 与对照组相比,治疗后联合组血清TLR4、NF-κB水平降低更明显,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组血清TLR4、NF-κB水平比较

2.5 两组不良反应发生率比较 两组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.175,P=0.676>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

酒精性肝硬化是临床常见疾病,随着嗜酒量人数不断上升,导致我国患病数量呈阶梯式递增[6]。临床认为饮酒超量致肝脏负担过重,乙醇代谢产物会损伤肝细胞,易导致细胞坏死甚至纤维化,从而发生酒精性肝硬化,其作为酒精性肝病的终末期阶段无逆转可能[7]。该疾病治疗应在早期进行干预,以改善患者肝功能、提高乙醇代谢、抑制脂肪沉积、抗炎等为主[8]。目前尚无特效药物,因此,临床研究新的治疗药物及治疗方案迫在眉睫,尽早控制病情,改善预后。

水飞蓟宾是中药材水飞蓟中提取的黄酮类活性成分,能保护转氨酶系统,清除肝细胞内氧自由基,提高肝解毒作用,具有抗炎保肝作用。据报道水飞蓟宾胶囊对酒精性肝病有一定的疗效[9]。异甘草酸镁是肝细胞保护剂,有降低组织转氨酶的作用,通过减少体内一氧化氮水平,减轻炎症活性和肝脏纤维化程度,进一步减少肝细胞受损、坏死,对四氯化碳造成的肝损伤有改善效果,减少血压上升、浮肿、低血钾等副作用,且作用迅速,安全性好,是现有临床常用新型保肝护肝药[10]。本文结果显示,联合组临床总有效率高于对照组,且治疗后患者肝功能及纤维化改善优于对照组(P<0.05)。由此可见,异甘草酸镁联合水飞蓟宾具有协同作用,且疗效显著,能改善肝功能、肝脏纤维化,安全性较高。

TLR4作为特殊识别因子,在适应性免疫应答中起关键作用。有报道称,炎症因子在患者体内转化过程中能产生一定影响,机体未分解的乙醇激活TLR4后,进而激活β-干扰素、白细胞介素-12、γ-干扰素介导蛋白等促炎因子大量累积,致继发性肝细胞损伤[11]。酒精性肝硬化的进展过程有多种细胞因子参与,巨噬细胞能引起促炎—抗炎失衡,进而引发肝细胞损伤。内毒素与结合蛋白会激活巨噬细胞,在TLR4的作用子下,触发NF-κB通路的表达与活化,升高NF-κB水平。患者NF-κB高表达状态与氧化酶活化有关,有增强NF-κB通路作用,能强化丝裂原活化蛋白激酶活性,反之促进巨噬细胞生产活性氧、前细胞因子多种白细胞介素,引起炎性损伤,而氧化应激强化了炎性反应的肝损伤效应[12]。本文结果显示,治疗后联合组血清TLR4、NF-κB水平低于对照组(P<0.05);两组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),这说明异甘草酸镁联合水飞蓟宾能抑制炎症反应,减少氧化应激,减轻肝损伤,且安全性较高。

综上所述,水飞蓟宾联合异甘草酸镁对酒精性肝硬化患者治疗效果显著,能有效改善肺纤维化及肝功能,利于保肝护肝,改善患者病情,且安全性好,值得临床应用推广。