巴瑞替尼治疗新冠疫苗接种后弥漫性斑秃一例

李筱娴 李建可 王秀环 刘鑫洲 刘国艳

1山东第一医科大学附属皮肤病医院,山东济南,250022; 2山东省皮肤病性病防治研究所,山东济南,250022

斑秃是一种受遗传素质和环境激发因素影响的自身免疫性疾病,以突然发生的局限性脱发为特征。新冠疫苗的感染和接种可以作为斑秃的诱发因素,我科应用巴瑞替尼诊治1例新冠疫苗接种后弥漫性斑秃的患者,现报道如下。

临床资料患者,男,17岁。因“头皮脱发斑2个月”来诊。4个月前先后注射新冠疫苗(北京科兴)第一针及第二针后,出现多个圆形斑秃灶,逐渐加重仍有脱发。患者既往无鼻炎哮喘,无斑秃病史及家族史、无白癜风病史,无肿瘤病史和感染史,无其他自身免疫性疾病史和遗传病史。自新冠疫苗接种后3天出现发热,无其他疾病及身体不适。发病以来无关节肿痛、乏力等其他不适症状。

体格检查:体重80 kg,身高171 cm,系统查体未见明显异常。头皮可见大片脱发斑,融合呈网状,皮肤光滑,头皮散在的毛囊性丘疹,拉发试验阳性。SALT 78.4,眉毛睫毛未见异常(表1、图1)。

表1 治疗前后患者对比情况

毛发镜:镜下见多发黄点征、黑点征及断发,可见锥形发和感叹号发(图8a)。

8a:初次就诊时;8b:治疗1个月后;8c:治疗2个月后;8d:治疗个3月后;8e:治疗6个月后;8f;停药后1个月;8g:停药后10个月

图9 治疗后SALT评分变化曲线

实验室检查:血常规、尿常规、肝肾功能、心肌酶谱、凝血、血脂分析和甲状腺功能正常,IgE 231.2 ku/L(正常0～100 ku/L),免疫球蛋白G、A、M正常,ANA抗体正常,感染性抗体、TB-IGRA和梅毒艾滋病抗体均为阴性。IL-8 26.3 pg/mL(正常≤20.6 pg/mL),其余细胞因子如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ正常。

诊断:弥漫性斑秃。治疗:患者家属拒绝激素治疗,给予巴瑞替尼4 mg/d口服1个月后脱发斑继续增大,拉发试验仍为阳性(表1、图2、8b);2个月后毛发开始新生,拉发试验阴性(表1、图3、8c);3个月后可见大量新生发但以白发居多(表1、图4、8d);6个月后毛发密度正常但仍以白发为主,患者黑发逐渐增多,自诉最早脱落的毛发再生后先转为黑发(表1、图5、8e)。患者停药1个月后再次复诊,脱发斑已经痊愈,未见新生脱发斑,毛发密度正常,头发由白转黑(表1、图6、8f);停药后随访10个月患者毛发恢复正常(表1、图7、8g)。治疗6个月后复查患者血常规、肝肾功指标正常,IgE 139 ku/L较之前下降,感染性抗体和结核TB-IGRA正常,免疫细胞因子IL-8恢复正常,其余细胞因子正常。

该患者使用4 mg/d巴瑞替尼治疗斑秃为超说明书使用,已将该诊疗方案的风险和受益情况向患者及其家属作了详细的解释说明,并获得患者及其家属的充分知情理解并签署知情同意书。

讨论斑秃(AA)是一种与CD8+T细胞免疫相关的非瘢痕性脱发[1],近些年来研究分析发现斑秃在人群中的患病率达2%[2]。斑秃受遗传因素与环境因素共同影响,应激和病毒感染[3]可以作为斑秃发作的一种诱因。斑秃主要由于自身免疫反应导致T细胞活化和细胞因子激活、IFN-γ增多,同时攻击毛囊导致毛囊免疫豁免崩溃,进而引起临床上急性脱发[3]。轻症斑秃多能自愈,而中重度斑秃反复发作,激素和免疫抑制剂等传统疗法治疗周期长且副作用较大。因此,JAK抑制剂作为斑秃的一种新型治疗手段,弥补了传统药物的不足。

新冠肺炎(COVID-19)是由SARS-CoV-2病毒感染引起免疫系统激活后的全身炎症反应综合征,研究证实血管紧张素转化酶2(ACE 2)是SARS-CoV-2的功能性受体,而ACE 2在皮肤尤其是在角质形成细胞中高表达,故皮肤可作为SARS-CoV-2的靶器官[4]。新冠疫苗接种后引起的突发性免疫反应与SARS-CoV-2感染相似,随着新冠疫苗的广泛普及,有关新冠疫苗接种后发生皮肤反应的报道也逐渐增多,国内外由于新冠疫苗接种后引起斑秃的报道已有近30篇。一项关于斑秃与COVID-19关联的系统综述表明斑秃是COVID-19的皮肤病学表现[5]。部分易感患者在COVID-19疫苗接种后引起斑秃,其机制与(1)COVID-19疫苗导致B和T细胞过度活化,从而激活NF-kB,使许多与斑秃发病相关的细胞因子释放增多[6];(2)COVID-19疫苗诱导刺突蛋白的能力,导致分子模拟现象[7];(3)潜在的抗原交叉反应性导致自身抗体的产生,与自身免疫反应的增加有关[8,9]。该患者4个月前先后注射新冠疫苗(北京科兴)第一针和第二针,注射3天后出现发热持续两天,两月后头皮开始出现多个脱发斑。患者除接种疫苗外无其他的病因及诱因,且既往无斑秃病史和家族史及其他自身免疫病史,故考虑该患者的头皮脱发表现和新冠疫苗注射有关。

巴瑞替尼是一种JAK1/JAK2抑制剂,通过直接抑制上游的信号通路,来抑制多种与疾病炎症反应相关的下游细胞因子。巴瑞替尼在斑秃患者中通过抑制JAK-STAT通路抑制下游IFN-γ、IL-2和IL-15等细胞因子,干扰AA中毛囊细胞和细胞毒性CD8+NKG2D+T细胞之间的正反馈回路,从而阻止斑秃的进展,促进毛发生长[10]。该患者治疗前IgE、IL-8水平升高,与新冠病毒感染及炎症刺激机体产生自身免疫反应相关;其他细胞因子未见异常,斑秃发病存在遗传易感性与个体差异,不同个体中细胞因子对疾病的反应略有不同。治疗后IgE水平下降,IL-8恢复正常,与巴瑞替尼降低T细胞诱导的免疫反应和细胞因子的释放有关。因此巴瑞替尼可以作为重症斑秃的新型治疗手段。

近几年来,已有临床试验评估了巴瑞替尼在COVID-19患者中的疗效,其既能通过抑制与病毒内吞作用有关的酶减少病毒的组装,阻碍病毒进入组织[11],又能够使炎性细胞因子的表达减少,改善炎症[12,13]。因此巴瑞替尼既能够缓解新冠疫苗注射后机体自身免疫反应的发生,又能够治疗新冠疫苗接种后所导致的斑秃。该患者毛发镜表现与患者临床表现相对应,黄点征、黑点征出现与减少能够很好的提示患者斑秃的严重程度和治疗效果(表1)。应用巴瑞替尼(4 mg/d)2个月后开始有少量新生白发出现,毛发镜显示黑点征明显减少,拉发试验转阴,SALT评分由78.4下降到63.4,改善率为19.13%,患者持续使用巴瑞替尼治疗2个月后开始出现大量直立新生发,较巴瑞替尼治疗斑秃的2期临床试验起效较快;应用3个月后出现较多新生白发,毛发镜下未见黄点征,且出现大量直立新生发,SALT评分下降至20,改善率为74.49%;治疗6个月时患者可见大量新生白发,黑发也逐渐增多,脱发斑明显减少,毛发镜下仅右顶部和右枕部有黑点征,脱发症状明显改善,SALT降为5.4,改善率为93.11%;停药1个月后脱发斑全部消失SALT已降为0,白发变为黑发,至今未见复发(表1、图6)。新冠疫苗接种后出现的斑秃与自身免疫反应所导致的斑秃机制不同,但这些斑秃患者在急性发作后的治疗过程中都能表现为新生白发,后逐渐变黑。头发变白与易拔毛、感叹号发和斑秃相关,是AA的典型特征[14],白发已被确定为是脱发与COVID-19严重程度相关的独立危险因素[15];由于AA中的自身免疫靶点与毛囊黑色素相关[16,17],故患者治疗后最终变为黑发。巴瑞替尼对于新冠感染后或者新冠疫苗接种后出现斑秃的患者,通过抑制感染和炎症反应,同时控制以上两种疾病,此为该例患者对巴瑞替尼临床应答更快且疗效显著,直接停药后随访10个月一直未出现复发的原因。

该患者家属拒绝使用激素,患者体重80 kg,起病急且弥漫脱发斑面积较大。在巴瑞替尼BRAVE-AA1和BRAVE-AA2两项III期临床试验中证明,巴瑞替尼4 mg对斑秃患者的治疗效果明显优于2 mg组。为尽快控制斑秃疾病进展,故给予患者新型JAK抑制剂巴瑞替尼4 mg/d进行治疗。患者应用4 mg/d巴瑞替尼后效果良好,用药6个月后血常规、肝肾功电解质和血凝、感染性抗体等指标均未见明显异常。查阅国内外文献,尚未见应用巴瑞替尼治疗与新冠疫苗接种后相关的弥漫性斑秃的病例报道。综上所述,本文报道了一例应用巴瑞替尼治疗新冠疫苗接种后弥漫性斑秃的病例,患者起效快且疗效显著,停药后未见复发,未见不良反应。可以在临床上为应用JAK抑制剂治疗由于注射病毒疫苗导致的自身免疫性皮肤病提供参考。