基于5-HT及其受体的中医药干预消化系统疾病研究进展*

康 楠 李家立

消化系统疾病是临床常见病、多发病,严重影响患者的生活质量,造成较大的社会经济负担。研究发现,5羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)生物学效应广泛,可调控情绪、饮食、睡眠、记忆和疼痛等,同时与消化系统功能密切相关[1,2]。本文对近年来5-HT与消化系统疾病研究进展进行综述,以期对临床有所裨益。

1 5-HT的特征与受体

1.1 5-HT的特征5-HT是由色氨酸在色氨酸羟化酶(TPH)的催化下首先生成5-羟色氨酸(5-TPH),再经5-羟色氨酸脱羧酶(5-HTPDC)的催化下最终生成5-HT。其中TPH是5-HT合成的限速酶,有TPH1和TPH2 2种亚型。5-HT最早是从血清中被发现的,血清和胃肠道中的5-HT含量可高达人体5-HT总量的95%以上[3];是一种强效血管收缩物质和平滑肌收缩刺激物质,参与心血管功能、血管张力、肠蠕动等调控。剩余的5-HT则分布在中枢神经系统,参与情绪、食欲、睡眠等调控。大约90%胃肠道的5-HT是由肠嗜铬细胞合成的[4, 5],剩余的则包含在肠神经元中[6, 7]。血液循环中的5-HT主要来源于肠道,绝大部分通过特异的5-HT转运蛋白储存于血小板中,发挥重要的生理作用;小部分以游离形式存在,作用尚未明确。在肝脏、肠道等组织及血小板中,5-HT主要由线粒体酶单胺氧化酶A催化降解,生成5-羟色醛以及5-羟基吲哚乙酸,随尿液排出体外。

1.2 5-HT的受体5-HT必须通过靶细胞膜上受体的介导才能发挥生物学效应。5-HT及其受体广泛存在于中枢和周围神经系统以及众多非神经组织,如胃肠道、心血管和血液[8]。5-HT受体分型复杂,目前发现的5-HT受体主要有7大类型,即5-HT1-7受体[9],亚型众多[10]。除5-HT3受体为配体-门控离子通道型受体外,其余均属于G蛋白偶联受体超家族。5-HT与其受体结合后,主要通过调控AC-cAMP-PKA、PLC-IP3/DAG、PI3K-Akt-mTOR、MAPK及JAK-STAT等信号通路发挥作用。在这些受体中,5-HT1,5-HT2,5-HT3,5-HT4和5-HT7受体在胃肠道均有表达[9, 11-13]。而在调节胃肠道功能方面,以5-HT1、5-HT3及5-HT4受体作用最显著[3, 14-16]。其中,亚型5-HT1A可抑制兴奋性突触后电位,抑制肠道平滑肌动力,控制肥大细胞脱颗粒和组胺的释放[17]。亚型5-HT2B受体主要分布在人胃肠平滑肌肌间神经元[18],与IBS发病有关[8]。5-HT3受体涉及胃肠运动功能,能够快速兴奋突触后电位,增加神经递质释放[19]。5-HT4受体参与胃肠道平滑肌收缩和心脏动力学过程[18]。5-HT受体可松弛平滑肌[20],与IBD以及肠道感染相关[21, 22]。另外,研究表明5-HT对胃肠道运动功能的调节不仅需要有正常表达的5-HT及其受体,还有赖于5-HT转运体的正常表达和功能[23]。

2 基于5-HT及其受体的中医药干预消化系统疾病的研究

2.1 肠易激综合征肠易激综合征(IBS)属于常见功能性胃肠疾病,其发病率呈现上升趋势。周云等[24]以番泻叶水煎剂加四肢束缚应激刺激的方法建立肝郁脾虚型IBS大鼠模型,发现肠乐胶囊对其有较好的治疗作用,可能与降低血清5-HT含量、改善失调的胃肠运动功能有关。陈建林等[25]应用加味痛泻要方治疗肝郁脾虚型IBS患者发现,加味痛泻要方显著改善肝郁脾虚腹泻型IBS患者的临床症状,作用机制可能与降低小肠黏膜5-HT含量及降低5-HT受体mRNA表达有关。黄柳向等[26]经研究发现痛泻安脾汤联合马来酸曲美布汀片治疗腹泻型IBS肝郁脾虚证机制可能与降低患者血清5-HT、降钙素基因相关肽水平有关。陈富丽等[27]发现痛泻要方对IBS肝郁脾虚证疗效良好,可能与舒肝、柔肝减轻肝郁对肠道刺激,降低5-HT含量,降低肠动力及分泌功能有关。黄罡等[28]采用番泻叶加束缚应激刺激建立腹泻型IBS大鼠模型,发现IBS内脏敏感性增高及胃肠运动功能紊乱与肥大细胞增多、5-HT异常表达有关,痛泻要方治疗机制可能与调节肥大细胞表达、影响5-HT分泌有关。

2.2 溃疡性结肠炎王峰等[29]在健脾调肝化滞方联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎(UC)合并抑郁临床研究中发现,联合治疗能更好地改善UC抑郁患者临床症状、降低疾病活动度、抑制炎症反应,改善抑郁症状和升高血清5-HT水平。

2.3 功能性胃肠病刘未艾等[30]通过探讨隔药饼灸治疗功能性胃肠病(FGIDs)肝郁脾虚证大鼠发现,隔药饼灸能下调结肠组织5-HT7受体表达,上调结肠组织中转运体的表达,改善胃肠动力和感觉异常。范梦男等[31]选用改良郭氏夹尾刺激法联合张氏不规则喂食法建立肝郁脾虚型功能性消化不良(FD)大鼠模型,发现胃痛消痞方治疗FD的作用机制可能与上调FD大鼠5-HT及其受体5-HT3AR mRNA表达有关。

2.4 胃食管反流病安丽等[32]经用和肝颗粒治疗肝郁脾虚型非糜烂性反流病患者发现,和肝颗粒能够改善患者的中医症状,提高患者的生活质量,降低食管内脏敏感性,降低患者5-HT水平。黄棪等[33]经研究发现旋覆代赭汤可能是通过增加5-HT4R表达,继而激活腺苷酸环化酶,促进胞内环磷酸腺苷释放,使胞内Ca2+浓度升高,引起食管平滑肌收缩,从而减轻反流。

2.5 应激性胃溃疡李倩[34]以无水乙醇灌胃法复制应激性胃溃疡大鼠模型,探讨胃与睡眠的相关性以及针刺干预对模型大鼠胃黏膜愈合、睡眠时间改善的作用机制,发现针刺能缩小溃疡面积、提高溃疡愈合率、减轻胃黏膜损伤、降低大鼠疼痛敏感性、延长戊巴比妥钠诱导的睡眠持续时间,机制可能与调节纹状体中5-HT、多巴胺含量有关。

2.6 乳腺癌化疗急性胃肠道反应李丹[35]通过观察乳腺癌患者化疗后恶心呕吐程度、胃肠中医症状、血浆胃动素水平的变化发现,针刺联合5-HT受体拮抗剂能更快、更好地控制化疗相关的急性恶心、呕吐,改善化疗期间胃肠道中医症状。

2.7 其他李晓红等[36]以慢性束缚应激结合孤养方法建立肝郁脾虚证大鼠模型并应用逍遥散干预后发现,5-HT及其受体5-HTR1A、5-HTR2A、5-HTR2C、5-HTR3A、5-HTR4、5-HTR5A、5-HTR5B是肝郁脾虚证的重要物质基础,参与了肝郁脾虚证脑肠轴调控,逍遥散防治肝郁脾虚证的机制可能与其经由脑肠轴途径调控5-HT及其受体的表达有关。阳欢欢[37]亦发现肝郁脾虚证患者血清5-HT水平较脾虚证患者5-HT水平明显升高。

3 小结

综上,5-HT及其受体与众多消化系统疾病的发生发展过程密切相关。但目前基于5-HT及其受体的中医药干预消化系统疾病的研究较多地集中在IBS领域,且较多地停留在中医药调控5-TH及其受体表达水平,针对5-TH及其受体信号通路的研究尚不足。5-HT及其受体生物学效应广泛,与人体情绪、饮食、睡眠等密切相关,而后者与消化系统功能密切相关。许多研究表明5-HT可以作为预防和治疗消化系统疾病的特异靶点,虽然已取得了一定的进展,但仍需要进一步研究和深入探讨,尤其是高特异性靶点的阐明更将有助于揭示消化系统疾病的发病机制和诊疗,具有十分重要的临床意义。