从虚瘀浊毒论探讨脓毒症急性肾损伤的发病机制*

蔡 鹏 张彬彬 易 琼 戴飞跃△

脓毒症是指宿主感染后发生全身炎症反应失调,从而引起的危及生命的器官功能障碍,属于临床危重症,需要重症监护室治疗,且治疗过程中遇到的问题及难点较多,可能出现治疗手段上的矛盾,病死率高。脓毒症感染早期可以归类到中医“伤寒、发热”范畴,但因其传变迅速,若没有及时抗感染等干预,进展至脓毒性休克、多器官功能衰竭,则属于“厥证、脱证”范畴。脓毒症的定义中所包含的器官功能障碍,包括了人体多个器官,肾脏是最常受脓毒症影响的器官之一,会导致脓毒症相关的急性肾损伤。脓毒症相关急性肾损伤的证候总体与中医学“癃闭、关格”的证候相吻合,但其根本的病机,从发病机制来讲,离不开肾气亏损、热毒内蕴、浊邪泛滥、瘀毒搏结,主要以肾虚、浊毒、瘀血为其关键。

1 病因病机

1.1 邪之所凑 其气必虚感染是指由病原微生物侵犯机体导致的炎症反应,属中医所说外感病。外感病包括外感六淫、疠气,六淫又包括风、寒、暑、湿、燥、火(热)。脓毒症患者由于外感邪气后,多表现为恶寒高热、呼吸急促、神昏谵语,合并肾功能损伤者可有小便减少等,与热邪致病症状相似。热邪即火邪,以高热,易耗气伤津、动血生风为其致病特点。火性燔灼,煎熬津液,可见小便短少;热扰神明,可见神昏谵语。刘完素认为六淫之气皆能从阳化火,说明了风寒暑湿,悉能化火,外感邪气,均可入里化热。

“邪之所凑,其气必虚”,正气不足是发病的内在条件。急性肾损伤与慢性肾损伤不同,慢性肾病是指各种原因引起的肾脏功能和结构障碍大于3个月,急性肾功能损伤可以在数小时到数天内发生。慢性肾损伤肾虚与久病耗伤等有关,急性肾损伤的肾虚则与正气亏虚、正不胜邪有关。邪气与正气相争,若正气充足,自可退邪而去。若患者素体正气亏虚,感邪后就容易引起疾病的持续进展。或者是严重创伤、大手术后的患者,其因为创伤后气血津液的急剧损伤,又感受外邪,发必为虚证;或者本身不虚,但因为外邪强大,来势汹汹,在与邪气抗争的过程中的大量消耗使病性迅速由实转虚,肺脾肾三焦等的气化功能及运化水液功能迅速丧失,脏腑功能迅速衰竭,此二类亦为急性虚证[1]。不论是何种病因,脓毒症患者发生急性肾损伤的根本病机都是肾气亏虚,由肾脏的功能下降为先决条件,引发的诸如少尿、无尿、水肿、恶呕等一系列症状。水液代谢离不开肺脾肾三脏的协同作用。肾主水,受五脏六腑之精而藏之,司开阖。人体的水液依赖肾脏的蒸腾气化功能,使水液中人体需要的精微物质能输布到其他各个脏腑,不需要的代谢废物随尿液排出体外。肾失气化,则小便不利,水液停聚,浊毒内生,阻碍气机,损害其他脏腑的功能。

1.2 湿热相合 浊邪害清“浊”有病名、症状之浊,有病邪之浊。浊邪,旧指湿浊之邪。叶天士在《温热论》中提到:“湿与温合,蒸郁而蒙蔽于上,清窍为之壅塞,浊邪害清也”,其中“浊邪”之义为温热夹湿,最为常见的是湿热邪气[2]。“浊”与“清”相对,《金匮要略》中所述:“清邪居上,浊邪居下”,湿邪重浊,容易侵犯中下焦,可以表现为小便不利等症状。现在医家多认为浊邪的含义更加广泛,有外感浊邪,亦有内生之浊。因脏腑功能紊乱、阴阳失调、气血津液的运行失常,产生的具有黏腻、重浊特点的病理产物,如湿浊、痰浊、瘀浊、脂浊等,都是内生之浊。浊邪蕴结成毒,则为“浊毒”,其性质更为黏腻缠绵,更加变化多端,累及脏腑更加广泛,证候更加多变。浊毒更易阻滞气机,耗伤气血,损害脏腑,衰败元气[3]。

脓毒症患者,外感湿热之邪,侵犯下焦肾脏。由于肾脏的生理功能及作用主要为肾的气化蒸腾作用,使人体内多余的糟粕随水液一起排出体外。当肾之气化失司,可以出现小便不通等症状,使水液停聚在体内或者肌表,导致全身水肿。当水液流动不通畅时,原本的水之精华,也可以转为浑浊[4]。浊邪壅塞,水道不通,三焦不行,反过来也可以影响气机和血液的运行。气机失去升降,气血运行不畅,可以产生另一病理产物——瘀浊。这是浊邪作为疾病过程中的病理产物,又作为致病因素促进疾病的发展的一大体现。当浊邪难以祛除,无法推动气血的运行,瘀浊郁而化热,湿浊瘀热搏结,其致病性大大升高,对于这种强烈影响人体生理功能的物质,可以用“毒”来概括。国医大师李佃贵所创造的“浊毒论”亦指出湿浊等久蕴化热而成浊毒[5],其黏腻秽浊可对脏腑气血造成严重损伤。内生之浊毒无法经过肾脏代谢排出体外,在人体内蓄积,最终败坏脏腑,使元气虚衰,病归难治。

1.3 蓄毒弥漫 浸渍脏腑中医所说毒邪,包括药物之毒,虫兽之毒,六淫之邪,或内伤七情、食积等致使机体阴阳失衡,脏腑功能失调,气血津液运行不畅,所产生的一系列代谢产物,如痰饮、瘀血、内湿、积食等,皆属于毒[6]。现代医学对于“毒”的认识较中医略有不同,有如“细菌”“病毒”“毒物”等外来之毒,有“机体代谢过程中产生的代谢废物”“生理代谢障碍所瘀积的产物”等内生之毒,凡是少量物质进入人体后,能与人体组织发生某些作用,破坏正常生理功能,引起机体暂时或永久的病理状态,就称该物质为毒物[7]。有学者归纳毒邪致病的特征,指出毒邪致病具有急重、火热、善变、损正、难治、凶险等特点[8],可以导致疾病的骤然巨变。当脓毒症患者因外感六淫之邪,入里化热,热郁可以成毒。脏腑功能失调,三焦水气不通,湿浊内蕴,内生浊毒。邪热深入血分,煎营成瘀;水液停聚,湿浊阻碍气机,气滞血瘀;邪热耗气动血,气血亏虚,血虚生瘀;瘀血可以化为瘀毒。湿浊热瘀,无一不可化毒,且各有相关、各有纠缠,难以单独分开。因正气亏虚,无力抗邪外出,毒素堆积体内,加重对人体的危害。此时,患者体内“外毒”与“内毒”俱在,王清任所云:“瘟疫之毒,外不得由皮肤而出,内必攻脏腑,脏腑受毒火煎熬,遂变生各脏逆证”。如毒邪伤肺,可出现咳血;毒邪伤脑,可见神昏癫狂等;毒邪犯胃,可见呕逆;毒邪伤肾,则小便癃闭;毒邪逆传心包,则无力鼓动心血,无法正常推动气血运行,不能濡养脏腑组织;气为阳,血为阴,气与血无法保持能动的相互关系[9],阴阳之间失去维系,以致阴阳离决。脓毒症患者肾脏受累后,表现为少尿、无尿,肌酐、尿素等物质急剧升高,若不能及时干预,可造成不可逆的损害,进展为慢性肾衰竭,沉疴难愈。甚至迅速造成死亡。

1.4 血瘀脉滞 脏腑衰竭西医认为,脓毒症急性肾损伤的其中几大根本机制包括肾脏的缺血再灌注损伤,凝血功能障碍导致肾小血管微血栓广泛形成,以及各种细菌内毒素、炎症因子、坏死的细胞堆积瘀堵在肾小管内等。这与中医瘀血论相一致,瘀血是血行失度,体内血液停滞,阻滞于经脉及脏腑而形成的病理产物。瘀血既是疾病过程中的病理产物,又作为致病因素促进疾病的发展。脓毒症患者,血流动力学改变,可能出现休克,休克初期,微循环毛细血管网收缩,血流呈少灌少流,灌少于流,体内的血液重新分布,肾脏的血流灌注减少,出现缺血损伤;休克中期,毛细血管网扩张,灌大于流,血流缓慢,血液瘀滞于肾脏及全身毛细血管;晚期,不灌不流,液体堆积于微循环中,最终形成微小血栓,进一步导致弥漫性血管内凝血(DIC)的可能,加重肾脏等器官功能损伤。其主要中医病机为气血亏虚,因虚致瘀;浊毒凝聚,阻滞气机,因实致瘀;热毒炽盛,煎营迫血,化而为瘀。瘀血内阻,经络不通,三焦壅滞,水道不利,水液内停,而见水肿关格之症。《金匮要略·水气病脉证并治》曰:“血不利则为水”,血液与津液的关系十分密切,水谷精微化为营气、津液受心化赤而成血液,血液中所包含的一部分就是津液。血液在脉管内运行,在各种因素的作用下,形成瘀血,局部瘀滞的血液相对更多,血液中的津液可以渗出脉外,形成水肿。由此说明,本身由于气的亏虚导致血液运行失度,可以导致“水”的形成。而脓毒症急性肾损伤患者由于肾的功能下降也可以导致水液代谢失常,影响气血的运行,使血液瘀滞更加严重。

2 治法

目前对于中药单药或者汤剂治疗脓毒症的疗效,国内外存在较大争议,许多研究声称中药联合西药对于脓毒症治疗有较好预后,中医加常规疗法比单独常规疗法治疗脓毒症更有临床疗效,或者预后更好[10]。张伯礼院士等[11]认为中医药在脓毒症的治疗中,不同的时期可以发挥不同的优势,还可以缩短抗生素的使用时间。国内也有许多研究表明,在抗生素基础上加用中医药治疗,可以更有效地降低炎症水平,减轻炎症反应。中医药还有减少细菌耐药、降低多重感染的可能性[12]。在脓毒症的发展过程中,不可避免会发生器官功能障碍。中医可以通过宣肺气、健脾胃、利小便、温脾肾等多种治法,减少多器官功能障碍综合征(MODS)的发生。如果发生严重的器官功能衰竭,中医也有回阳救逆、益气固脱等治法[13]。

脓毒症相关急性肾损伤,证候复杂多端,可能出现壮热、烦躁不安、小便短少不利、唇干、口干、皮肤干燥、自汗、头晕、神疲、倦怠乏力、沉默懒言、咳吐痰涎、胸闷、心悸、气短、气喘、失眠、面肿、肢体浮肿、食欲减退、腹胀拒按、阳明潮热[14]等症。病邪主要以湿邪、热邪为主,病位在于肺、脾、肾与三焦,病理因素多以肾虚、浊毒、瘀血为关键,从病机上看,主要为肾气亏损、热毒内蕴、浊邪泛滥,瘀毒搏结,治疗宜益气扶正、清热解毒,辟秽泄浊,活血化瘀,兼顾气阴[15-17]。根据患者的病情和证候变化,治法也有所侧重。脓毒症急性肾损伤各个时期的临床症状,都可以见到热毒、瘀毒在其中参与。故清热解毒、凉血活血法可以贯穿脓毒症急性肾损伤的治疗过程[16]。

近年来,业界内针对中医药在脓毒症相关急性肾损伤治疗中的重要作用展开了一定的研究。如防己茯苓汤[17,18]可通过其减轻炎症细胞因子的产生和抑制肾细胞凋亡,从而改善LPS诱导的AKI动物的肾功能,并改善肾脏组织病理学变化。使用芪参活血颗粒综合治疗后,评估治疗后血清炎症因子浓度,发现显著降低[19]。黄连解毒汤中的四味中药可抑制p38、Erk和NF-kB-p65的磷酸化,并抑制其诱导的INOS、COX-2、IL-6和TNF-α的表达[20,21],这表明黄连解毒汤可以改善LPS诱导的炎症反应,鉴于炎症反应在脓毒症中的重要性,从而对SA-AKI表现出抗炎保护作用。

3 总结

虚瘀浊毒,四者互为因果,胶着难解,无法轻去其一。热毒依附瘀血难以祛除,热毒不除则瘀血难以消退,毒瘀搏结,导致脏腑功能失常;肾不能化气行水,小便不利;脾不能运化水湿,湿浊内蕴;肺不能通调水道,水饮内停;肺脾肾三脏气化不行,三焦决渎失司,水液停聚,气血不畅,痰热瘀阻,内毒蓄积,元气耗伤,阴阳俱虚,脏腑衰败。其病情进展之急速,病势之迅猛,治疗之艰难,不可轻视任一环节。