基于全脑功能连接相似性方法对精神分裂症脑功能特征的研究

官廖昊，朱烨青，刘琦

厦门市仙岳医院，厦门医学院附属仙岳医院，福建省精神医学中心，福建省精神疾病临床医学研究中心，厦门 361012

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一种常见的复杂的精神疾病，临床症状丰富，终生患病率约为1%，严重影响患者生存质量[1-2]。在过去的几十年里，尽管科研工作者付出了巨大努力，遗憾的是，至今精神分裂症的确切病理机制仍尚未阐明。近年来，得益于神经影像学领域的飞速发展，静息态功能磁共振技术因其较高的空间分辨率、无创等优势，在探索精神分裂症的发病机制方面已得到广泛应用，为理解精神分裂症患者的脑连接异常假说提供了大量的证据[3-5]。一项最近的研究通过基于坐标和影像统计图的Meta 分析方法，发现精神分裂症患者感觉运动皮层（包括中央后回、右侧中央前回）、视觉皮层（包括右侧枕中回）的局部一致性（ReHo）值显著降低，而其默认网络（包括内侧额上回）的ReHo 值显著增高，并且精神分裂症患者病程越长，其右侧中央后回/中央前回的ReHo值下降越明显[6]。另一项多中心的研究结果表明感觉运动网络内部、丘脑内部和纹状体与腹侧注意网络之间功能连接减低，以及丘脑与大脑皮质之间的功能连接增加是精神分裂症可重复的连接损伤模式[7]。

基于ReHo 和功能连接的方法已广泛用于表征精神分裂症患者时间序列和区域功能活动的相似性，但疾病是否会改变体素水平的全脑功能连接模式的相似性仍然不太清楚。探索全脑连接模式的相似性变化将为理解精神分裂症脑功能连接异常提供更有说服力的证据。

最近，研究者开发了一种全脑功能连接相似性（functional connectivity homogeneity，FcHo）方法来分析基于体素水平的全脑功能连接模式的相似性，用于定位脑部疾病的功能异常[8]。与功能连接密度和功能连接强度方法相比，该方法通过直接测量特定体素与其邻近26 个体素的全脑功能连接图的相似性，而无需进行网络阈值化。与计算时间序列相似性的ReHo 方法相比，FcHo 可以更好地识别具有高FcHo值的联合皮层区域。此外，FcHo 已被用于探索抑郁症、双相情感障碍、偏头痛等疾病的全脑功能连接模式异常[9-12]。

在本研究采用FcHo 方法以及基于种子点的静息态功能连接分析方法以揭示精神分裂症患者的异常全脑功能连接模式，并探索异常脑功能指标与临床症状之间的关联。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究纳入的所有参与者均来自公开的UCLA 神经精神病学联盟（CNP）数据集，数据可通过OpenfMRI 项目下载（https://openfmri.org/dataset/ds000030/）[13]。所有参与者均完成书面知情同意，并且获得洛杉矶精神卫生部门的伦理批准（伦理编号：2023-KY-010）。采用阳性症状评估量表（SAPS）和阴性症状评估量表（SANS）[14]评估精神分裂症患者的症状严重程度，同时计算每个症状维度的子量表分数。SAPS 包括幻觉、妄想、怪异行为和思维障碍等四个因子。SANS 包括情感平淡或迟钝、思维贫乏、意志缺乏、快感缺失/社交障碍，以及注意障碍等五个因子。在所有参与者中，8 名参与者缺少磁共振成像数据，9 名参与者头动过度（即在功能磁共振数据采集期间头动平移＞3 mm 或旋转角＞3°），1 名参与者在数据预处理的空间配准过程中存在错误，以上18 名参与者被排除在外。对剩余的115 名健康对照和47 名精神分裂症患者的人口学变量特征进行比较，发现两组被试在性别比例和年龄上存在明显显著差异。因此，采用自编的随机抽取算法平衡两组被试的人口学变量，具体步骤如下：首先从健康人组随机抽取47 名被试，采用双样本t检验比较抽取的健康对照和精神分裂症患者组的性别比例及年龄的差异，重复以上随机抽取的过程10 万次，得到10 万个随机抽样且样本量均为47 的健康对照样本组合，最终将与病例组差异最小的健康对照组合作为最终分析的样本。本研究最终纳入47 名健康对照和47 名精神分裂症患者。

1.2 影像学数据采集 所有参与者的头部结构和功能磁共振成像数据均通过3.0T Siemens Trio 磁共振扫描仪采集。静息态功能磁共振成像数据通过T2加权平面回波成像序列采集，扫描过程中参与者睁眼保持放松，期间不予任何刺激。具体扫描参数如下：重复时间=2 s，回波时间=30 ms，旋转角度=90°，矩阵=64×64，视野范围=192 mm，层厚=4 mm，共34 层，扫描时长为304 s。高分辨率T1结构像扫描参数如下：重复时间=1.9 s，回波时间=2.26 ms，视野范围=250 mm，矩阵=256×256，矢状位扫描，层厚=1 mm，共176 层。

1.3 影像学数据预处理 使用DPABI 软件（http://rfmri.org/dpabi）[15]对所有图像数据进行预处理，步骤如下：去除前10 个时间点的图像、进行时间层及头动校正（剔除头动平移＞3 mm 或旋转角＞3°的被试数据）、空间配准、体素大小重采样至3 mm×3 mm×3 mm，之后采用全宽半高6 mm 的高斯核进行平滑，然后去除线性漂移、回归去除包括Friston-24模型的头动参数、脑白质信号和脑脊液信号在内的协变量，最后进行带通滤波（0.01～0.1 Hz）。由于全局信号仍存在争议，我们在初步分析步骤中并未进行全局信号回归[16]。

然后对于每个被试，通过依次计算某特定体素的全脑功能连接模式和26 个邻近体素的全脑功能连接模式的Kendall 和谐系数（Kendall's coefficient concordance，KCC）来度量该体素的FcHo 值（参见以下公式），最终获得每个被试的全脑所有体素的FcHo 图[8]。

注：Ri为全脑第i 个体素的秩和；=（（K+1）×N）/2 是Ri的平均值；N是给定体素及其临近体素的数量（N=27）；K是全脑体素的数量。

采用双尾双样本t检验，将性别、年龄以及头动均值作为协变量，比较精神分裂症和健康对照组之间的FcHo 图，以揭示全脑功能连接模式相似性的差异。其次将组间比较存在显著FcHo 差异的脑区作为种子点进行基于体素的全脑功能连接分析，计算种子点内体素的平均时间序列与全脑其余体素时间序列之间的皮尔逊相关系数，进行Fisher Z 转换将相关系数转换为Z值，同样将性别、年龄以及头动均值作为协变量，进行双尾双样本t检验的，进一步确定与异常FcHo 脑区有关的功能连接。根据AAL3 图谱确定差异脑区的位置和体素团块大小。结果可视化采用BrainNet Viewer（v1.7）软件（https://www.nitrc.org/projects/bnv/）。

1.4 统计方法 使用SPSS 20.0 比较两组被试的性别、年龄以及头动均值的差异。计量资料用独立样本t检验进行组间比较，并以表示；计数资料的组间差异用χ2检验进行比较，以例（%）表示。通过DPABI 软件提取两组之间差异脑区的平均FcHo 值、平均功能连接值与临床资料进行Pearson 相关性分析。检验水准α=0.05，采用FDR 进行多重比较校正。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 精神分裂症组与对照组的年龄、性别及头动参数均值的差异均无统计学意义（P均＞0.01）。见表1。

表1 精神分裂症组与健康对照组一般资料及临床特征比较

2.2 精神分裂症组与健康对照组FcHo 值差异显著的脑区 精神分裂症组相比对照组在静息状态下FcHo值显著降低的脑区主要位于左侧颞下回（延伸至颞中回）、右侧枕中回（延伸至枕下回）。见表2、图1。

图1 精神分裂症组较健康对照组比FcHo值显著降低的脑区

表2 精神分裂症组与健康对照组FcHo值差异显著的脑区

2.3 精神分裂症组与健康对照组功能连接差异显著的脑区 通过基于种子点的全脑功能连接分析发现，与健康对照组相比，精神分裂患者组种子点1 与右侧颞上回延伸至颞中回之间、种子点2 与双侧眶部额中回延伸至内侧额上回区域之间的功能连接降低。见表3、图2。

图2 精神分裂症组较健康对照组比功能连接显著减少的脑区

表3 精神分裂症组与健康对照组功能连接显著降低的脑区

2.4 差异脑区FcHo 值及功能连接值与疾病严重程度的相关性 在精神分裂症组中，本研究未发现任意差异脑区的FcHo 值以及功能连接与量表总分及各因子分存在显著相关性（P均＞0.05）。见表4。

表4 精神分裂症组差异脑区FcHo值及功能连接值与量表评分的相关性

3 讨论

本研究采用FcHo 方法来探索精神分裂症组和健康对照组之间基于体素水平的全脑功能连接模式的差异。与健康对照组相比，精神分裂症组FcHo 值显著降低的区域主要累及右侧枕中回及枕下回、左侧颞下回及颞中回等脑区。进一步通过基于种子点的功能连接分析发现精神分裂症患者组左侧颞下回颞中回与右侧颞中回颞上回之间、右侧枕中回枕下回与双侧眶部额中回内侧额上回之间的功能连接较健康对照组相比显著降低。

综上所述，精神分裂症患者初级视觉网络与高级认知网络之间以及高级网络内部均存在功能异常，支持了自下而上的加工在精神分裂症的病理机制中的作用，反映精神分裂症可能是由于感知觉系统受到破坏而导致高级认知整合来自包括感知觉系统的信息失败所致。但本研究仍需考虑以下局限性：①由于纳入本研究的患者存在药物使用和（或）长病程，因此本研究结果可能会受潜在混杂因素的影响，未来需对首次发病且未接受药物治疗的患者进行研究以进一步验证本研究发现；②本研究中相对较少的样本也可能会产生不稳定的结果，且由于缺乏其他独立的数据集，暂时无法进行附加的外部验证，未来需要在一个更大的样本或多中心样本中进行重复验证。