干扰素诱导蛋白16的生物学机制研究进展

崔 京,李逸雯,刘艳飞,2,刘 玥

(1.国家中医心血管病临床医学研究中心,中国中医科学院西苑医院,2.中国中医科学院西苑医院老年医学二科,北京 100091)

干扰素诱导蛋白16 (interferon-inducible protein 16,IFI16)是目前所知的第一个参与干扰素-β (interferon-β,IFN-β)诱导的PYHIN(pyrin and HIN domain-containing protein) 蛋白,是IFN-γ诱导蛋白P200家族成员之一。此后在人类中共发现了4种PYHIN蛋白(IFI16、AIM2、MNDA 和 IFIX)。IFI16与小鼠p204属于直系分子,关于小鼠 p204的研究证据较为全面,其可以在细胞增殖、分化、凋亡,以及抗病毒免疫及肿瘤发生发展中起到重要作用。1992年,IFI16首次在淋巴细胞中被发现,随后被证明其与髓系细胞分化有关。IFI16蛋白可以与核酸结合,共有 A-C 三个亚型,其中B亚型是人类细胞中表达最丰富的形式。IFI16具有广泛的生物学作用,近年来成为研究热点,本文对 IFI16参与的重要生物过程及与疾病相关性的研究现状做一综述。

1 IFI16的生物学特点

1.1 在不同组织中表达研究发现,IFI16在人体各个器官组织中有广泛分布,因细胞类型的差别在表达量方面存在较显著差异,可能还会受到遗传因素的影响。在人类胚胎发育过程中,IFI16表达出现持续上调,导致IFI16-p53相互作用增强,促进胚胎干细胞的三系分化。在皮肤、膀胱和鼻咽的表达水平相对较高。近来研究发现 IFI16蛋白还在人类小胶质细胞中存在大量表达。在病理状态下,IFI16的表达会发生改变,尤其是在遭遇病原体感染之后,由于自身免疫的需要,IFI16的表达和活性都会上升;例如检测妊娠晚期的胎盘发现,单纯疱疹病毒(herpes simplex virus-1,HSV-1)感染后组织中IFI16和IFN-β的表达增加[1]。当机体发生肿瘤时,IFI16的表达可能会出现下调,与其相关的 IFI16 mRNA 及抗体等亦会出现相应变化。

1.2 具有不同亚细胞定位已经证实的是,干扰素诱导型 IFI16蛋白正常情况下在细胞核中表达,而在疾病状态下,其表达量及定位均会发生显著改变。例如在细菌、病毒感染及自身免疫性疾病中IFI16可能存在过度表达的情况,其位置也会由细胞核转移至细胞质,甚至被分泌于细胞外环境中,机体因此发生下一步反应,如白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、白细胞介素8(interleukin 8,IL-8)、趋化因子配体2(chemokine ligation 2,CCL2)、趋化因子配体5、细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)和 Toll样受体4 (Toll-like receptor 4,TLR4) 等细胞因子表达上调,激活下游炎症反应等。IFI16从细胞核易位到细胞质与其翻译后修饰的结果如乙酰化、磷酸化等有密切关系。

在不同细胞类型中,IFI16蛋白不仅可以存在于细胞质和细胞核中,是天然免疫系统的重要组成部分,还可以与不同的蛋白相结合参与多项细胞功能。而从机制上来看,这些功能是通过IFI16的先天模式识别和在基因组调控中发挥的作用来完成的。

2 IFI16的生物学功能及其机制

IFI16蛋白参与细胞生长、衰老、凋亡,作为固有 DNA 感受器参与机体天然、被动免疫反应过程,在多种生物学过程起关键作用。与此相应,IFI16被发现能够触发黏附分子如 ICAM-1和 E-选择素或趋化因子如 IL-8或 单核细胞趋化蛋白-1的表达。在固有免疫应答中,IFI16扮演模式识别受体的角色,将信号传递给细胞内的免疫传感器,这些传感器能够触发不同形式的细胞死亡,包括凋亡、自噬等,消除受感染的宿主细胞,同时促进对机体有益的免疫反应。翻译后修饰(post-translational modifications,PTMs)能够通过诱导 IFI16与不同的功能基团如磷酸盐,甲基和乙酸盐的连接,对其功能产生正向或负向的调节作用。已有研究证实包括磷酸化、泛素化、甲基化和乙酰化在内的 PTMs能够通过作用于 IFI16和下游信号分子(包括受体、衔接子、酶和转录因子)来影响模式识别受体依赖性抗病毒免疫和炎症反应[2]。而在这些细胞内的病原体免疫逃逸机制,同样绕不开 IFI16。

IFI16蛋白的自身特点决定了其相对于线形 DNA 和短链 DNA,其与十字结构的 DNA 和长片段 DNA (>150 bp)有着天然的强亲和力,这可能是区分自身和非自身 DNA 的机制,在潜伏基因转录和潜伏基因组复制过程中,对识别形成十字形结构的病毒 DNA 有重要作用。IFI16以非序列特异性方式识别并结合 DNA,因此 IFI16的特异性基因调控可能主要依赖于其与含有特异性 DNA 结合基序的其他蛋白质的相互作用。

2.1 参与细胞生长及周期调控之前研究已经充分证明,p200家族蛋白可以调节小鼠体内细胞增殖、分化、细胞凋亡和衰老。IFI16能够与 BRCA1、pRb、p53、E2F及NF-κB等细胞周期相关蛋白结合,参与细胞的生长及周期调控。例如,IFI 200基因家族成员 p204的过表达可以通过直接结合体内的视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRb),延迟 G0/G1进展到 S 期,阻断G1期的DNA复制,并阻碍 E2F 介导的 DNA 转录,抑制细胞生长。

研究发现,IFI16蛋白浓度的升高与细胞衰老有密切的关系。IFI16的表达随着年龄的增加而增加,可以被 p53激活,促进细胞衰老。IFI16蛋白在多种细胞的细胞衰老相关细胞周期阻滞的发生中发挥作用,细胞中 IFI16蛋白水平的增加可以抑制端粒酶活性,下调人类端粒酶反转录酶基因的表达,导致端粒磨损和 DNA 损伤反应的激活,促进细胞衰老。胞质 DNA 诱导的Ⅰ型 IFN (IFN-β)表达的 cGAS-STING 途径的激活在衰老相关炎症反应中起重要作用[3],而 IFI16 蛋白对此通路的激活是必需的[4]。细胞中高水平 IFI16 蛋白通过增强 p53 介导的 p21 基因转录和 pRb-E2F 阻遏物复合物的激活,有助于细胞衰老细胞周期阻滞。

在自身免疫过程中,IFI16可以发挥模式识别受体的作用,能够感知到病原体的存在并诱导细胞凋亡以达到消灭病原体的目的。BRCA1-IFI16在 p53介导的 DNA 损伤信号传递和细胞凋亡中起促进作用。IFI16和 BRCA1的共表达增强了来自表达野生型 p53的 BRCA1突变小鼠的胚胎成纤维细胞中 DNA 损伤诱导的细胞凋亡,与 BRCA1结合缺陷的 IFI16则不会引起细胞凋亡[5]。

2.2 促进炎症激活IFI16基因在炎症的早期阶段起到促炎作用,是内皮促炎症活性的调节因子之一。病理状态下,IFI16表达增加,在细胞核、细胞质和细胞外环境均能发挥作用。IFI16蛋白可感知胞浆或胞核中的 DNA ,刺激干扰素表达和 ASC 依赖型炎性小体激活,进而驱动细胞程序性死亡的发生,导致促炎因子如 IL-1β、IL-18的成熟和释放,以达到对抗病原体入侵的目的。IFI16与病毒的非序列特异性结合方式可能与诱导炎症小体的组装相关。

IFI16蛋白在细胞核内感应到病毒基因组后,可能触发与 ASC 的相互作用,导致 IFI16与 ASC 和半胱天冬酶 -1形成炎性体复合物并易位至细胞质,而新的 IFI16分子继续与病毒基因组接触,从而导致上述过程连续发生。在许多病理状态下,IFI16在细胞外活性会增强,可以通过 TLR4激活触发炎症反应,例如激活 TLR4-MD2/TIRAP/MyD88通路释放 IL-6、IL-8和 TNF-α等细胞因子。在细胞核内,IFI16的异常表达驱动了大量炎症基因的表达,并选择性地抑制了其他基因的表达,证明 IFI16在基因表达中存在双向调节的功能。由于 IFI16与 DNA 的结合没有序列特异性,因此转录中蛋白质的相关功能很可能是由启动子区域中存在的蛋白质决定的,在 NF-κB 激活过程中,IFI16和 Sp-1可以共沉淀,从而阻止了 Sp1对 IkappaBalpha基因启动子的招募,激活 NF-κB。Wang等[6]发现了人 IFI16的转录本异构体 IFI16-β 在人体多种组织和细胞中普遍表达,与 AIM2共定位于细胞质中并发生相互作用,阻止功能性 AIM2-ASC 复合物的形成,对 AIM2炎性体产生抑制作用。此外,IFI16-β 还可以隔离细胞质 dsDNA 并使其不能被 AIM2感应。IFI16-β 的敲低可以增加由 dsDNA 而不是 dsRNA 触发的IL-1β 分泌。

2.3 促进先天免疫激活IFI16不仅是免疫激活的标志,其介导的 DNA 感应和信号传导在驱动慢性免疫激活中起重要作用,能有效抑制病毒基因表达;此外,IFI16还可以与细胞核中的外源 DNA 结合,刺激染色质修饰,导致基因沉默,抑制病毒的复制。在初次感染病毒时,IFI16可与病毒基因组共定位在细胞核中并激活炎性体[7]。与 AIM2和 NLRP3主要位于细胞质中不同,IFI16、ASC 和 caspase-1是主要分布在细胞核内的传感器,在遭受 DNA 病毒的感染后,IFI16、 ASC 和 pro-caspase-1在细胞核内形成多蛋白炎症小体复合物,导致 caspase-1的激活。含有炎症小体复合物的 IFI16也从细胞核迁移到细胞质并形成核周聚集体。

在细胞核内检测到病毒 DNA 后,IFI16还会发生去甲基化[8],激活干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING),通过 TBK1-IRF3/7和 NF-κB 轴诱导Ⅰ型干扰素(interferon-Ⅰ,IFN-Ⅰ)和促炎细胞因子表达。在激活 STING 的过程中,IFI16存在和 cGAS 的协同作用,而且IFI16对cGAMP诱导的STING 的激活也是必需的,与 STING 的相互作用可以促进 STING 的磷酸化和易位。IFI16被蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)甲基化则可以抑制 STING 途径的激活。而 IFI16对病毒DNA的感应能力受其亚细胞定位的影响,PTMs——乙酰化——是决定 IFI16在细胞中分布的重要因素,IFI16的核定位序列内的乙酰化促进了其定位在细胞质并抑制其核输入,其中组蛋白脱乙酰酶在调节 IFI16定位中具有重要作用。

此外,IFI16还可以作为病毒限制因子,阻止转录因子与启动子结合,如 IFI16诱导的 Sp1样因子的阻断,抑制了 UL54启动子,限制人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)的复制;增强 IFN-I 的产生,抑制甲型流感病毒的复制。在抗病毒免疫过程中,IFI16 mRNA 的翻译与核质运输还会被去甲基化的核 hnRNPA2B1所增强,以扩大抗病毒免疫应答的发生。IFI16在病毒感染潜伏期也发挥重要作用,能够限制病毒复制,延缓病毒的感染进程。

IFI16也可能在细胞内细菌感染过程中对细菌 DNA 产生感应。细胞感染李斯特菌(Listeria)诱导 I 型 IFN 的产生时,IFI16需要 IRF3和 STING而不依赖于 TLR 和 RNA 感应;对于衣原体感染时 IFI16诱导 IFN-β 的产生依赖于 STING[9],不涉及 TLR 和 RLR。

针对机体的固有免疫防御,病原体同时在进化各种不同的免疫逃逸机制。研究发现 IFI16结合病毒 DNA 后激活 STING-TBK1-IRF3信号传导途径触发的抗病毒细胞因子表达,可以被HCMV主要表皮蛋白 pUL83拮抗。在 HCMV 感染的后期则可以观察到,IFI16由于与 pUL97结合发生磷酸化,导致其错误定位到细胞质,在感染后期,可能通过促进 IFI16与多囊体蛋白 Vps4A 之间的相互作用而将 IFI16包装到外排病毒粒子中。病毒还会通过靶向 IFI16的特定结构域对其进行降解。人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)癌蛋白 E7能够促进 HPV 的免疫逃逸和宫颈癌或生殖器疣的发生,通过募集 E3连接酶 TRIM21降解 IFI16炎性体,抑制细胞凋亡,逃避免疫监视[10]。细菌的单核细胞生成酶能够以巨噬细胞中的 IFI16为靶点,将蛋白质重定向到细胞核,从而阻止对细胞质中细菌DNA的感知。

2.4 维持自身免疫稳态在某些情况下,细胞可能被 DNA 病毒或细菌感染,或者存在自身 DNA 受损的情况,这些 DNA 被某些受体感知后介导细胞因子的产生,启动不同类型的细胞死亡过程。而这些 DNA 感应途径的失调被认为是导致自身免疫性疾病和癌症发展的重要原因,它们驱动的免疫反应是通过一系列活动实现的,包括IFN-Ⅰ和炎性细胞因子的表达,炎症体的激活等以诱导不同类型的细胞死亡。IFI16通过识别单链或双链 DNA 及受损的核 DNA,或与多种肿瘤抑制因子如 p53和 BRCA1协同相互作用来触发先天性免疫,激活炎性体并抑制肿瘤发生。在激活先天免疫过程中,限制IFN-Ⅰ过度产生是通过蛋白质的泛素化来实现的,IFI16与 STING 相互作用的同时,STING 介导的 IFI16负反馈调节抑制 IFN-I 的过量产生,从而避免了自身免疫性疾病的发生[11]。已有研究证明 IFI16和 DDX41都能够被 E3泛素连接酶 TRIM21泛素化,类似的还有 Toll样受体蛋白 TLR4和 TLR9等。IFI16的错误定位可能是引起自身免疫疾病发生的重要因素。

3 IFI16在疾病发生发展过程中的作用

3.1 病毒感染相关疾病IFI16能够识别多种疱疹病毒(卡波西肉瘤相关疱疹病毒[Kaposi's sarcoma (KS)-associated herpesvirus,KSHV ] 、人类疱疹病毒第四型(Epstein-barr virus,EBV )和HSV-1、人类嗜T细胞病毒1型(human T cell leukemia virus-1,HTLV-1)病毒基因组并诱导炎症小体、干扰素和促炎因子的产生,起到抑制病毒蛋白表达的作用。感染牛痘病毒、HSV-1和HTLV-1等 DNA 病毒同样可以显著诱导 IFI16的表达。它也作为裂解复制限制因子,通过病毒基因组的表观遗传修饰来抑制病毒 DNA 复制和转录。还有研究发现,KSHV 已经可以利用 IFI16来维持其潜伏期和相关基因调控[12]。

IFI16 mRNA 的表达与患者的病毒载量和CD4+T细胞计数相关。IFI16通过靶向位于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)共价闭合环状 DNA (cccDNA)中的干扰素敏感应答元件,抑制cccDNA的产生和 HBV 的复制,HBV的感染会下调HBV患者肝细胞和肝组织中 IFI16的 mRNA水平[13]。相似的情况还出现在 HIV 感染者中。检测妊娠晚期的胎盘发现,HSV-1感染后组织中 IFI16和 IFN-β 的表达增加[1]。

3.2 肿瘤除了在病毒感染过程中可能受到严密的转录调控,IFI16的表达在多种肿瘤发生发展过程中同样可能存在精确的调控。IFI16会直接结合 p53的 C 末端区域并增强 p53介导的转录激活;IFI16水平的增加促进 p53靶基因如细胞周期激酶抑制剂 p21和促凋亡 Bcl-2家族成员 Bax 的转录,诱导癌细胞中 p53介导的细胞周期停滞和凋亡。反之,激活的 p53能够通过与 DNA 损伤剂处理或衰老细胞中的 IFI16基因的启动子区域直接结合,刺激 IFI16的转录,从而实现 p53信号传导的正反馈调节。Lin 等[14]发现 IFI16通过激活 p53信号通路、促进炎症小体形成起到肿瘤抑制肝细胞性肝癌的作用。IFI16的染色质结合定位与肝癌的进展有关。在人类甲状腺髓样癌细胞中,IFI16是 Raf 激活 LIF/JAK/STAT 途径诱导细胞生长抑制所必需的下游分子[15]。在人腺癌细胞系中,IL-6诱导 STAT3磷酸化并以 STAT3依赖的方式驱动 IFI16转录。而在乳腺癌细胞系中 IFI16 mRNA 表达降低,导致 p53介导的细胞凋亡功能障碍,促进癌症发展。HERC5在人乳腺癌细胞中表达上升,同时 IFI16和p53表达下降,其致癌作用可能是由 HERC5/IFI16/p53信号通路介导的[16]。具有转录抑制作用的癌基因 ZNF217被发现能够促进癌症发展,与其抑制 IFI16的转录有密切联系。剪接体相关因子 CTNNBL1能够下调 IFI16的表达和选择性剪接,促进卵巢癌的增殖和侵袭。IFI16还可以通过激活 STING-TBK1-NF-κB 途径促进宫颈癌细胞中的细胞程式死亡-配体1(PD-L1)表达,促进宫颈癌的进展。由 STING 介导的 IFI16降解减少了调节骨肉瘤和非小细胞肺癌细胞中 IFI16介导的 p53依赖性细胞凋亡,加速了肿瘤的进展。

IFI16的表达水平还与肿瘤耐药性密切相关。IFI16在卵巢癌耐药细胞系中表达的显著升高[17];在乳腺癌相关研究中发现,降低乳腺癌细胞全甲基化和 IFI16启动子甲基化水平激活 IFI16基因的转录[18],能减少肿瘤的耐药性,帮助抗癌药物更好地发挥作用。IFI16依赖性 STING 信号传导是 HER2+乳腺癌中曲妥珠单抗应答的重要决定因素。IFI16低表达会导致曲妥珠单抗治疗过程中 STING 的激活缺失,下游 CXCL10/11表达降低,是曲妥珠单抗治疗 HER2+乳腺癌过程中产生耐药性的重要因素[18]。

3.3 自身免疫相关疾病系统性自身免疫性疾病,包括干燥综合症(Sjogren′s syndrome,SS)、系统性红斑性狼疮(SLE)、系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)和类风湿性关节炎等。干扰素是导致SLE发病的关键分子,SLE 患者通常干扰素 -1水平较高,同时患者外周血单核细胞中的 IFI16转录本明显高于健康人[19]。抗 AIM2、抗 IFI16和抗 DNA 抗体经常同时出现,并且在这些抗体阳性的患者中,疾病活动的临床指标更高。IFI16在 SLE 患者和 SS患者皮损表皮各层及真皮炎性浸润中表达量明显增加,血清中抗 IFI16抗体水平与心脏受累显著相关。IFI16蛋白还可能参与了 SS 腺体炎症的发生[20]。SS 患者小唾液腺显示腺泡和导管上皮细胞以及浸润淋巴细胞和病变周围/病变内皮细胞的 IFI16的显著表达和细胞质错位。在类风湿因子/抗环瓜氨酸肽抗体阳性类风湿关节炎患者中,高水平的循环 IFI16更为常见,并且与肺部受累显著正相关。在SLE患者的皮肤切片的细胞质中观察到 IFI16,血清中检测到抗 IFI16的抗体,可能与自身免疫反应的发生密切相关。研究还发现紫外线对人角质形成细胞的辐射导致 IFI16从细胞核移位至细胞质和上清液;EB 病毒潜伏期存在的 IFI16和裂解的 IL-33,可能作为自身抗原在 SLE 中起作用[21];潜伏感染的 EBV 细胞能释放包含 IFI16、caspase-1的外泌体,在被抗原提呈细胞吞噬后,会激活 CD4+T 细胞产生相应的抗体,自身免疫性疾病和 EBV 潜伏期诱导的炎症体之间的潜在联系值得进一步研究。溃疡性结肠炎模型中,发现 IFI16等 PYHIN 家族成员(AIM2、MNDA、PYHIN1)表达增加[22]。临床中发现活动性炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)患者血浆中抗 IFI16 IgG 滴度显著增高,结肠黏膜组织活检发现无论疾病是否处在活动期,IFI16表达均显著增高,即使内镜下愈合状态,其组织表达的IFI16仍显著高于未患病组。

3.4 炎症相关疾病慢性炎症性疾病如银屑病中发现 IFI16存在过表达现象,相关细胞因子包括 IFN-γ、TNF-α、IL-17和IL-22等,通过激活 STAT3信号诱导角质形成细胞中 IFI16上调,进而激活 TBK1-NF-κB 信号传导,导致 CXCL10和 CCL20的产生,促进疾病发生[23]。在腹主动脉瘤标本和 Ang-II 处理后的血管平滑肌细胞中均发现 IFI16 和 ASC 表达水平均升高,推测可能通过单核细胞趋化蛋白诱导蛋白- 1相关机制促进细胞凋亡,增强炎症反应,损害血管壁弹性,加速血管瘤的进展。先兆子痫(pre-eclampsia,PE)妇女血液中胎儿游离 DNA增多,激活 AIM2和 IFI16后促进IL-8、IL-6及CCL2、CXCL10等促炎和抗血管生成因子的产生,可能与PE 的进展密切相关。

3.5 其他疾病IFI16在神经退行性疾病以及大脑衰老中可能发挥作用,被激活后产生的IFN-Ⅰ可以调节神经元及神经胶质细胞的功能,对认知和行为产生重大影响。IFI16被发现在人类小胶质细胞中大量表达;在帕金森患者脑细胞中也发现 IFI16的积累。研究发现视网膜色素上皮细胞中的IFI16可能通过调控p53通路中基因的表达,参与视网膜年龄相关性变化[24]。当人前列腺上皮细胞接近衰老时,IFI16水平增加了4倍以上。端粒功能障碍显著影响造血祖细胞分化,Thongon等[25]发现靶向 IFI16信号轴可以防止因为端粒缩短导致的造血干细胞功能下降。IFI16表达可抑制血管内皮细胞的增殖,可能与激活 p21及抑制 Ras的表达有关。抑制 IFI16表达可减少人主动脉外膜成纤维细胞凋亡,促进细胞周期 G1/S 转换,机制可能是抑制 p53/p21信号通路及调控 Bax/Bcl-2表达。IFI16还能减少炎症细胞向牙周组织的运输,降低趋化因子对牙周致病菌的反应,防止牙周炎小鼠的牙槽骨丢失[26]。最近有研究发现外源线粒体可以通过 IFI16-STING-NF-κB 信号诱导内皮细胞激活和线粒体自噬,促进 T 细胞介导的排异反应,或许能为减轻手术期同种异体移植免疫排斥反应提供新的干预靶点[27]。脂肪组织中 IFI16水平高的人体内存在较大的脂肪细胞,IFI16基因能够促进白色脂肪形成和脂肪储存,从而促进肥胖相关胰岛素抵抗的发展。与欧洲人相比,南亚人更容易出现2型糖尿病和早期并发症,一项大样本研究显示,南亚患者血浆中IFI16mRNA 水平更高,IFN 信号传导通路更为活跃,说明可能由 IFI16导致的炎症通路激活促进了2型糖尿病的发生发展[28]。

4 IFI16的应用前景

靶向IFI16的治疗策略已经被许多研究人员关注,如针对HBV、HIV、HPV、HCMV及多种疱疹病毒感染等,主要是针对其在免疫过程中的 DNA 传感器作用及参与炎症小体形成[13]。观察发现,IFI16在肿瘤组织中的表达显著降低,而 IFI16的过度表达能够导致细胞活力下降、迁移能力受损及凋亡增加。体内研究表明,在肿瘤细胞中恢复 IFI16的表达可以有效地促进肿瘤的消退[14]。目前发现一些药物的有效治疗作用可能与激活或抑制 IFI16密切相关。二甲双胍可能通过p53-IFI16-AMPK 通路,抑制人主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移,从而达到抗动脉粥样硬化的效果。表没食子儿茶素没食子酸酯是一种天然 DNA 甲基转移酶抑制剂,可以降低乳腺癌细胞全甲基化和 IFI16启动子甲基化水平,激活 IFI16基因的转录,抑制癌症发展。姜黄素能通过诱导 IFI16相关炎性体的表达从而诱导细胞凋亡,达到治疗白血病的效果。Z- 川芎嗪显著降低 IFI16、转移相关蛋白1以及组蛋白脱乙酰酶在 ERα 启动子上的富集,在恢复他莫昔芬对 ERα 阴性乳腺癌细胞的生长抑制中起到重要作用[29]。适量的黄芪多糖可以上调人外周血单核细胞源性树突状细胞膜表面与抗原递呈相关的 CD36、IL-27的表达,下调 IFI16的表达,对动脉粥样硬化的发生发展具有积极的干预作用。

作为疾病诊断及预后标志物,IFI16的潜力巨大。IFI16的高表达与肾细胞癌患者的低生存率相关。在三阴性乳腺癌患者中,IFI16的表达与化疗患者临床预后的改善相关。宫颈癌患者 hrHPV E6/E7 mRNA 水平、IFI16和P53蛋白表达明显升高,且升高的 IFI16、P53蛋白表达与肿瘤病理特征有关。在 SLE患者血液中存在抗 IFI16抗体,并且 IFI16表达水平升高,抗 IFI16抗体的发展可能导致有益的功能特性,因为 IFI16阳性患者倾向于表现出更低的肾脏受累的风险。炎症性肠病患者在应用英夫利昔单抗治疗后,观察到临床缓解的同时,抗 IFI16 IgG 亚型滴度也显著下降。甚至在自闭症患者中观察到 IFI16的血浆水平较健康人显著降低。

5 小结与展望

随着研究的深入,IFI16越来越多的作用与机制被发现,这对建立疾病生物标记物、了解疾病的进展,以至于开发精确的治疗方法都大有裨益。值得关注的不仅是 IFI16本身,更应该着眼于 IFI16与 AIM2、STING 等尚未探明的其他分子之间的交互作用。关于 IFI16在病毒感染和肿瘤的相关研究较多,但仍处在基础研究探索阶段,机制尚未完全阐明。根据已有研究可以发现,IFI16与先天免疫反应和炎症的激活密切相关,说明 IFI16可能有广泛参与各项生理病理活动,那么比如代谢性疾病的全身性疾病,是否能够借此为突破口发现新的干预靶点?宫颈癌、PE、乳腺癌等都和 IFI16有密切关系,是否说明 IFI16与雌激素或女性有更多的联系?遗传多态性、性激素或某些环境暴露导致 IFI16表达水平的变动情况,以及对个体的生理病理状态产生的影响还尚未明确。从目前研究来看,IFI16的动态变化贯穿人类生命过程的始终,深入研究十分有必要。