认知损害为首发症状合并运动障碍及精神症状的亨廷顿病1 例

李洋 魏红辉 孙宁宁 王越 张滢 高静芳

先证者女，49 岁，汉族，初中文化，个体从业者。因“渐起记忆减退、构音不清5年，言行紊乱1 周”于2021 年9 月5 日至浙江省立同德医院急诊入院。患者发病前性格内向，做事认真，人际关系一般，无烟酒等不良嗜好。适龄结婚，丈夫身体健康，育有2 女1 子，子女身体健康。家族精神病史可疑阳性，母亲约于50 余岁病故，具体死因不详，生前曾有反复吵闹、胡言乱语、发脾气、肢体出现类似震颤等表现；父亲身体健康；有1 姐（白血病病故）1 妹1 弟，妹妹存在类似肢体不自主运动表现，弟弟身体健康。患者于5年前开始出现找不到常用物品、遗忘约定事情等情况，自感工作力不从心；数月后逐渐出现口齿不清，有时独自唠叨，家人不能听懂其所表达的意思。3 年前症状逐渐加重，做事丢三落四，心算能力下降，时常算错钱，此后不再工作；同时双手出现细颤且无意识的翻转，影响到夹菜、做家务等熟练行为，且行走不稳，步伐缓慢，曾有外出找不到回家路的情况发生。9 月4 日晚与丈夫争吵后情绪激动；9 月5 日睡醒后仍情绪烦躁，摔东西，高空抛物，拒绝饮食，家属安抚后情绪未能缓解，自诉周围不安全，有人要毒害自己，遂120 救护车送至本院。入院时体温38.6 ℃，头颅CT 检查提示脑萎缩改变考虑，门诊以“发热待查，脑炎可疑”收入神经内科治疗。住院期间行脑脊液及相关抗体检查均为阴性，排除脑炎的可能，但患者精神行为症状未缓解，行为冲动，半夜喊叫，遂诊断拟“器质性精神障碍”转入精神卫生科继续治疗。

患者生命体征平稳，神志清，查体欠合作，躁动明显，四肢肌张力不高，肌力检查不合作，面部尤其嘴唇周围可观察肌群抽动，似“努嘴样”，因不配合而不能完善其余查体项目及观察行走表现。双侧Babinski 征阴性。精神状况检查（检查过程中患者配合度差）：意识清，仪态不整，对时间、地点、人物定向力差，自我定向完整；目前未及错觉、幻觉及感知综合障碍；可引出被害妄想、嫉妒妄想，多询问两句便不耐烦，对医护人员有辱骂性言语，内心体验暴露不全。记忆及智能检查不合作。情绪激动，易激惹，对丈夫有明显的敌意，情感反应欠协调。病理性意志增强，行为冲动，踢打医护人员及床栏，喊叫，无自知力。9 月7 日头颅MRI 检查提示双侧放射冠区散在腔隙性缺血灶，脑室扩大，脑池、脑沟增宽，呈老年脑改变，见图1。其余血化验结果基本正常，性激素检测结果提示处于围绝经期。初步诊断为器质性精神障碍（亨廷顿病性痴呆，额颞叶痴呆）。

图1 颅脑MRI 检查所见

遂予口服奥氮平片（规格：10 mg/片，批号：H20150142，印度瑞迪博士实验室有限公司）10 mg/d、丙戊酸钠缓释片[规格：0.5 g/片，国药准字：H20010595，赛诺菲（杭州）制药有限公司]0.5 g/d 及其他对症支持治疗2 周，患者被害妄想和嫉妒妄想逐渐消失，配合度有所改善，但回答问题仍极为简短，无目光接触，吐字不清，注意力维持困难，不能坚持长时间的交流，可观察到其嘴唇周围肌群抽动，双手不自觉翻转，似“绞手样”动作。患者仍行走不稳，重心向一侧偏移，双脚呈“外八字”，似跛行，但能走直线，行走时手部亦有翻转。进一步完善精神状况检查和心理测验：即刻记忆及近记忆力减退，远记忆力保存可。智力检查：逻辑、推理、运算、视空间结构能力均明显下降，命名、抽象能力保存尚可。心电图、脑电图及超声检查均基本正常。9 月28日肺部CT 检查提示双肺结节，建议12 个月随诊；左肺上叶舌段及右肺中叶慢性炎症、纤维灶；双侧少量胸腔积液；双肺下叶坠积性改变。经颅多普勒超声检查提示右大脑前动脉血流速度减慢。简易智力状态检查（mini-mental state examination，MMSE）评分17 分。患者经治疗后精神症状缓解，存在明显的认知功能减退、运动障碍，考虑亨廷顿病的可能性大，建议家属完善基因检测。但家属拒绝进一步检查并要求出院。出院2 周后随访，患者在家属督促下能按时服药，交流时语句简单，问什么都回答“好的”；生活能力减退，无法承担日常家务，基本无外出活动。

出院3 个月后由于患者自行停用抗精神病药物3 d，其精神行为症状再发，表现同前，遂于2022 年1 月7 日再次住院，予奥氮平片12.5 mg/d 及其他对症支持治疗。3 周后患者被害妄想和嫉妒妄想消失，但认知功能进一步下降，再次行心理测验：视空间与执行功能、注意力和计算能力及延迟回忆差（MMSE 评分14分，蒙特利尔认知评估量表评分13分）。词语流畅性较差，波士顿命名评分13 分。基因检测结果显示致病基因CAG拷贝数为17、44 次，PCR+毛细管电泳检测结果提示164 bp 出现等位基因，其中1个等位基因存在病理性扩增，外显度为100%，见图2。基因检测结果支持亨廷顿病诊断。根据国际疾病分类-10 的诊断标准，该患者同时存在舞蹈样运动障碍，认知功能减退，符合“痴呆”诊断标准，同时有明确的亨廷顿病家族史，基因检测结果符合，最终确诊为亨廷顿病性痴呆（F02.2）。家系调查：先证者母亲中年起病，在家吵闹、胡言乱语，伴有肢体不自主扭动，后死亡；先证者妹妹40 余岁起病，症状基本相同，基因检测结果未知，目前未进行相关治疗；先证者妹妹的小子儿为精神发育迟滞。先证者育有2女1 子，大女儿28 岁，二女儿19 岁，儿子17 岁，目前均无亨廷顿病相关症状。大女儿HTT 基因CAG 片段检测结果为17，45；小儿子HTT 基因CAG 片段检测结果为19，44，确诊为亨廷顿病；二女儿HTT基因CAG 片段检测结果为17，19，未达到基因诊断标准，见图3。由于患者口服奥氮平片12.5 mg/d 后，出现进食多、体重增加（增重4 kg）等情况，遂将奥氮平减至10 mg/d。2 月14 日家属决定自费使用氘丁苯那嗪片（规格：6 mg/片，批号：H20200013，美国Anesta LLC 公司），起始剂量3 mg/d，3 d 后加至6 mg/d，无食欲差、嗜睡等药物不良反应。2 月26 日复诊时见患者行走较前流畅，手部不自主运动频率减少，简单交流切题，自诉在家能洗碗、打扫卫生，对现有处境表示满足，对服药费用问题表示担忧，MMSE 评分15 分。3 月26 日门诊随访患者体重下降（下降1.5 kg），在家能主动锻炼、跳舞，交谈基本切题，仍存在发音模糊、表达问题不清楚的现象；建议家属在情感上加强关怀，适当增加户外活动，同时建议氘丁苯那嗪片的剂量加至12 mg/d，但因费用问题家属拒绝加量，继续予氘丁苯那嗪片6 mg/d 联合奥氮平片10 mg/d 口服治疗。本病例报告经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：浙同德伦审2023 研第163 号-JY）。

图2 实验室基因检测报告

图3 家族系谱图

讨论亨廷顿病是以神经系统退行性病变为主要特征的常染色体显性遗传病，主要病理改变在基底核区，而尾状核及壳核退行性萎缩与舞蹈样动作密切相关[1]。研究表明，不同地理区域人群的亨廷顿病患病率差异在10 倍以上，以白种人发病最为多见，发病率为（5～7）/10万[2]，而亚洲人群的发病率普遍较低。亨廷顿病平均起病年龄为40 岁，中老年患者的临床表现以运动症状为主，成年患者一般在发病后15～20 年内死亡[3-5]。Li 等[3]收集中国东南沿海城市医疗机构确诊的322 例CAG 重复序列扩增的患者，发现88.8%以不自主运动异常为首发症状，而以精神症状为首发症状占6.2%，以认知障碍为首发症状占3.3%，其他症状占1.7%。

1993 年亨廷顿病研究小组通过外显子扩增和互补DNA 克隆技术，确认了CAG 三核苷酸序列异常扩增可导致亨廷顿病的发生，并在4 号染色体短臂16.3区发现了其致病基因IT15[6]。CAG 片段的重复扩增，导致产生了多聚谷氨酰胺通路的亨廷顿蛋白质，最终导致细胞毒性和神经退行性病变[7]。亨廷顿病由单一的基因遗传缺陷引起，意味着一个缺陷基因的拷贝即可发病，有缺陷基因的父母会有一定概率将有缺陷基因传递下去。父系遗传占优势的患者发病较早，而母系遗传占优势的患者者发病较晚，家庭中每个孩子有50%的概率会遗传到该致病基因。CAG 片段先天的不稳定性可能引起该片段逐渐扩增，这会导致后代发病年龄的逐渐提前，即具有遗传早现的特点，一代比一代发病早，且一代比一代严重。亨廷顿病的诊断除了阳性家族史、特征性症状外，基因检测至关重要。基因检测致病基因外显子的CAG重复拷贝数≥40 个，提示处于全突变范围，携带者必然患病；若CAG 重复拷贝数为36～39 个，则基因处于不完全外显范围，可能发病；当CAG 重复拷贝数为27～35 个时，基因处于遗传不稳定范围，个体不会发病，但在减速分裂时易发生扩增突变，导致后代患病；CAG 重复拷贝数＜27 个时，为正常等位基因，不会患病[8]。本例致病基因CAG 重复拷贝数为17、44 个，其中一个等位基因重复拷贝数超过正常范围，发生病理性异常扩增，且为全突变，外显度100%，故诊断亨廷顿病明确。

目前对亨廷顿病的治疗包括对因治疗和对症治疗。对因治疗最为直接的是纠正变异基因，即对变异基因进行编辑纠正突变。其他分子疗法如外泌体RNA干扰去除毒性蛋白，利用外泌体包装导入脑源性神经营养因子等仍处于临床前研究阶段。对症治疗的首要目的是改善先证者的临床症状及生活质量。一项调查研究显示，第一代抗精神病药硫必利（43.64%）和氟哌啶醇（33.90%）是受访者用于缓解舞蹈样动作症状最常用的药物[9]，奥氮平（2.5～10.0 mg/d）和利培酮（0.5～2.0 mg/d）已有在临床实践中使用[10]。丁苯那嗪是美国FDA 批准治疗亨廷顿病的主要药物之一[11]。氘丁苯那嗪是在国内上市且具备治疗亨廷顿病适应证的药物。一项为期12 周的剂量滴定、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究显示，氘丁苯那嗪治疗组亨廷顿舞蹈症患者整体评估量表-99 运动评估部分改善幅度为4.4，较安慰剂组的1.9 明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01），提示氘丁苯那嗪能明显改善患者运动症状；在安全性方面，氘丁苯那嗪组与安慰剂组的不良反应发生率相当，嗜睡为常见不良反应，但通常能耐受且经对症处理后得到缓解[12]。2019 年发布的亨廷顿病国际治疗指南指出，亨廷顿病药物治疗首选丁苯那嗪或氘丁苯那嗪（A 级），除非有控制不佳的抑郁及自杀倾向；舒必利及硫必利作为B 级推荐；奥氮平、利培酮、阿立哌唑、氟哌啶醇为C 级推荐[13]。同时由于没有充分证据证明联合用药会对亨廷顿病治疗有额外获益，故该指南推荐单药治疗。研究表明，联合用药可能增加药物不良反应，不利于非运动症状的管理[14]。考虑到既往临床实践对运动症状及精神行为症状确实有效，抗精神病药物仍可能是合理的选择，但需要重点关注不良反应，特别是锥体外系症状。亨廷顿病伴发的抑郁情绪和自杀意念亦值得关注。一项对亨廷顿病患者生存情况的调研报告显示，74.15%的参与者因亨廷顿病受到过歧视，不愿去公共场所；超过1/4 的受访者曾有自杀想法，1/5 有过自伤行为，超过1/10 者有过自杀行为[9]。面对亨廷顿病合并抑郁情绪、睡眠障碍等的患者，可适当联用抗抑郁药物（舍曲林、西酞普兰）和非苯二氮类药物（如佐匹克隆、唑吡坦等）助眠[10]。

本例患者渐起记忆减退，工作效率降低直至无法胜任工作，并未引起家庭的足够重视，直到出现急性精神病性症状才就医。出院后电话随访时其丈夫谈到“她已恢复正常，与以前一样”，实则先证者的运动障碍及认知损害未明显改善。待基因检测确诊后再次询问家族史，才得知患者妹妹亦存在类似症状。因此，在亨廷顿病家系的后代中，存在潜在的病耻感和侥幸心理，就诊时家属可能对重要信息进行选择性忽视和隐瞒，因此临床医生在病史采集以及与家属沟通时要真诚，就重点信息反复强调和询问。亨廷顿病的家庭管理十分重要。临床医生在随访过程中需不断提高家庭成员对疾病的认识，反复健康宣教，动员整个家庭成员给予患者安慰、关心和帮助，提高服药依从性。亨廷顿病后代的身心健康亦值得关注。本例患者的儿子为在校学生，得知基因检测结果后可能造成应激性情绪反应，妨碍其人格健康发展，需及时给予心理干预；而大女儿已婚、正在备孕，需强调遗传咨询的重要性，建议其妊娠时完善产前诊断。