浅析生物医用材料中伤口敷料的研究现状

李兢思，李俊欣，王思炜，王欣玥，庄思萍，林佳进

皮肤是人体中最大、最易暴露、最脆弱的组织，是人体与外界环境之间的屏障。 此外，皮肤还负责感官检测、体温调节、流体稳态和免疫监视等[1]。 一旦皮肤受损，修复过程将变得相当复杂；伤口愈合包括止血期、炎症反应期、增殖期、重塑期等一系列连续、动态的、复杂的、重叠的过程。伤口愈合失调会导致一系列的临床问题，如糖尿病足溃疡、肥厚性瘢痕。每年有数以百万计的人由于理化因素或疾病而遭受皮肤损伤，随后的伤口感染和严重的组织坏死危及人类生命。近年来，由于成本低、使用方便、效果显著等优点，伤口敷料成了临床上伤口护理中不可或缺的要素。

随着科学技术的高速发展，伤口敷料的研究取得了可喜的进展，各种新型伤口敷料层出不穷，其性能变得越来越优良。医用敷料根据底材不同分为天然高分子敷料和合成高分子敷料； 根据形式分为薄膜型、水凝胶型、喷雾型、海绵型、静电纺丝型等（图1）。 但总体而言，伤口敷料可分为传统型和新型两大类。 笔者对近年来伤口敷料在生物医学领域研究进展进行综述，并对开发、设计功能全面的伤口敷料进行展望。

图1 伤口敷料常见的形式Fig.1 Common forms of wound dressings

1 传统型伤口敷料

传统型伤口敷料是指由天然或合成的聚合物制成的纱布、绷带、棉绒、棉垫、石膏等产品，大多是被动地为创面提供保护屏障。 如纱布由人造纤维、棉花和聚酯纤维编织或非织造纤维而成， 具有价格低廉、工艺简单、容易获取、能吸收伤口渗出液等优点。 但是，也存在需要频繁更换、增加患者成本、更换时易引发二次伤害和疼痛、浸湿后易引发伤口感染等缺点。 此外，皮肤创面愈合通常伴有各种复杂情况，包括但不限于细菌感染、皮肤癌、皮肤附属物损伤，这给临床创面管理带来了巨大的挑战。 为此，研究人员开发了各种先进创面敷料以解决不同创面问题。

2 新型医用伤口敷料

随着材料科学与技术的飞速发展，新型医用伤口敷料（水凝胶、静电纺丝纤维、薄膜、海绵等）已成为伤口愈合管理中有前途的策略。理想的伤口敷料应具备无毒、可降解、生物相容性好、机械强度适中、易于从伤口表面剥离、抗菌、促愈合、有益于减少瘢痕形成等特点。 为此，研究人员利用不同类型的生物材料来设计具有不同功能的新型医用伤口敷料。 目前，研究重点是通过提高伤口敷料的性能来改善创面损伤患者的生存质量，提高创面治疗和管理的有效性。

2.1 天然高分子伤口敷料

2.1.1 透明质酸

透明质酸是一种天然的聚阴离子糖胺聚糖，分布于人体细胞间质、关节滑液、眼球玻璃体等结缔组织中，具有良好的生物相容性、可降解性、高亲水性和高保湿性（由于其亲水性羟基和羧基官能团的存在）、独特的黏弹性、伤口愈合功能，在生物医学领域应用广泛。 最新的研究报道，Szarpak A 等[2]使用传统的交联剂（1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐） 和N-羟基磺基琥珀酰亚胺在生理条件下制备了具有高拉伸和高弹性的透明质酸单网络水凝胶。富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）含有大量的生物活性物质， 在各种伤口的治疗中具有重要的临床价值。 Zhou J 等[3]选用透明质酸和ε-聚赖氨酸为基底材料先制备多孔的冻干水凝胶支架， 随后将PRP 加载到支架上，成功制备了双网络复合水凝胶，其在减轻炎症反应、促进胶原沉积、促进再上皮化和血管生成等方面表现出优越的治疗效果。Hu Y 等[4]选择苯硼酸接枝透明质酸、多巴胺修饰的明胶作为硼酸盐基水凝胶的骨架， 并加载抗生素强力霉素赋予其抗菌性能，制备的水凝胶可减少创面的炎症反应，加速皮肤组织的重建，有效缩短愈合时间。 无独有偶，Yang C 等[5]将胶原蛋白接枝没食子酸、透明质酸接枝多巴胺和聚谷氨酸与3-氨基苯基硼酸通过动态硼酯键偶联构建了一种具有抗氧化性能的可注射自愈合水凝胶。该水凝胶可通过促进血管增殖、改善伤口炎症微环境、有效清除过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）加速伤口愈合。

2.1.2 壳聚糖

壳聚糖是一种半合成的氨基多糖，在生物医学和制药领域应用广泛。 Klara J 等[6]将赖氨酸功能化的硫酸软骨素加入聚合网络来增强胶原/壳聚糖基水凝胶的生物活性，并用生物交联剂京尼平交联，制备的可注射水凝胶在组织工程应用中具有广阔的前景。 Yin H 等[7]通过席夫碱反应，将聚丙烯氧化微晶纤维素的醛基与羧甲基壳聚糖的氨基交联形成了具有良好力学性能、 可控的药物释放、 自愈合特性的水凝胶。Correia C 等[8]用壳聚糖和儿茶酚修饰的胶原蛋白共混制备了具有恢复受损软组织的结构和功能的黏附性、可生物降解的薄膜。 Carvalho DN 等[9]以胶原蛋白、壳聚糖、褐藻多糖为原料，使用新开发的环保压缩和吸收方法生产了水凝胶，并向其中包覆软骨细胞用于生物医学关节软骨治疗。壳聚糖通常与其他高分子材料联用以拓宽其应用。例如与星形聚己内酯联用制备的水凝胶具有良好的力学性能和稳定性[10]；与聚（γ-谷氨酸）复合制得具有抗癌作用的生物材料[11]；与丝素蛋白结合打印的复合支架材料增强了成骨细胞的代谢活性[12]；与天然产物（姜、姜黄素和肉桂）结合制备具有抗菌特性且对人体无刺激的薄膜型伤口敷料[13]。

2.1.3 海藻酸盐

海藻酸盐是从天然海藻中提取的水溶性线性阴离子多糖，其单体由（1→4）-β-交联的D-甘露糖醛酸和（1→4）-α-交联的古洛糖醛酸组成，具有良好的生物相容性和降解性。 Hu H 等[14]用钙/黄连素双交联海藻酸盐/壳聚糖/胶原蛋白制备了生物复合止血膜，该膜具有良好的生物相容性和生物降解性，可长效抑菌并促进创面愈合。慢性糖尿病足溃疡是糖尿病的一种破坏性并发症，影响患者的发病率、死亡率和生存质量。 Theocharidis G 等[15]通过冻干、钙交联和二次冻干步骤制备具有微米孔径的海藻酸盐绷带， 并装载M2 巨噬细胞， 结果表明该敷料可以作为局部治疗糖尿病伤口的递送平台。 Jing Y 等[16]将抗菌姜黄素纳米颗粒负载到丝素蛋白和海藻酸钠复合水凝胶作为细菌感染伤口愈合的敷料。 结果表明，复合水凝胶敷料的多孔三维（three-dimensiongal，3D）结构有利于伤口部位渗出物的吸收，促进细胞营养物质和代谢物的融合，而且该水凝胶可改善细胞增殖、抗炎、有益于伤口部位血管重塑和胶原沉积，显著改善了细菌感染创面的闭合。

2.1.4 胶原蛋白和明胶

由于其止血特性、优良的生物相容性、较低的细胞毒性、较低的抗原性、可控的生物降解性及刺激细胞附着和生长的能力，胶原蛋白和明胶被广泛用于人体伤口敷料和组织工程产品。研究人员开发了各种各样的生物相容性此类敷料， 如用于伤口治疗的薄膜、纳米纤维、海绵、水凝胶等。 不管形式如何，创面敷料一般都是为了使用时能够抵御病原体、 减轻创面疼痛、在创面释放有益物质。此外，胶原蛋白和明胶基质可作为细胞迁移的支架， 提供多孔结构和机械支持，并刺激新组织的生长。 在这种情况下，要特别注意胶原蛋白支架的物理化学参数，如孔隙率、生物降解性及其超微结构。 例如Redmond J 等[17]以胶原蛋白和明胶为基底材料，制备了一种支持乳腺癌细胞附着和增殖的3D 支架材料。 Geevarghese R 等[18]开发了一种由海藻酸盐、二乙基氨基乙基纤维素、明胶和胶原肽组成的多组分生物墨水， 以生成3D 生物打印结构。Balcioglu S 等[19]制备了具有生物相容性和生物降解性的光交联明胶/胶原蛋白基仿生聚氨酯-丙烯酸酯水凝胶型骨组织粘合剂。 近年来，海洋胶原蛋白也引起了人们的关注，在一项比较研究中，以鱼皮胶原为基础的敷料在体内加速了伤口愈合过程，其程度与牛源胶原相似[20]。

2.2 合成高分子伤口敷料

2.2.1 聚乙烯醇

聚乙烯醇具有良好的生物相容性和无毒性，良好的化学稳定性， 但其对大多数有机溶剂都不发生作用。 其缺点是吸湿性大、 耐水性差、 热稳定性低。Zhang R 等[21]制备了聚乙烯醇/明胶水凝胶，为调控细胞黏附提供了一种有效的水凝胶体系。 Pan X 等[22]设计了透明的导电聚乙烯醇-单宁酸@ 滑石有机水凝胶，该水凝胶集导电、防冻、滤光等多种优良性能为一体。 化学和物理交联是连接生物聚合物链的可行策略， 可提高水凝胶的化学和机械稳定性。 例如Ajovalasit A 等[23]用戊二醛交联木葡聚糖和聚乙烯醇制备了柔顺、可回弹的水凝胶膜。 Fang H 等[24]通过化学聚合和物理交联制备了一种新型高强度聚离子液体/聚乙烯醇水凝胶抗菌敷料。Morgado PI 等[25]用β-环糊精包被的布洛芬部分掺入基于聚乙烯醇/壳聚糖水凝胶的敷料中，以便控制布洛芬在整个伤口愈合过程中的释放。Fang H 等[24]选择诺氟沙星作为模型抗生素加载在海藻酸钠/氧化石墨烯/聚乙烯醇纳米复合海绵敷料中，以实现抗生素在伤口部位的可控释放。

2.2.2 聚己内酯

聚己内酯是一种经美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批准的合成可生物降解脂肪族聚合物，可通过主体侵蚀或水解降解，并具有较低的熔解温度（60 ℃）。 在支架制备过程中，聚己内酯与其他功能聚合物的联用克服了其局限性，使复合材料具有优异的特性。 例如Xi Y 等[26]将聚己内酯与聚（柠檬酸盐）和ε-聚赖氨酸联用制备了具有仿生弹性、抑菌、生物相容性等静电纺丝纳米纤维基质。He J 等[27]将聚己内酯和季铵化壳聚糖-接枝聚苯胺联用制备了一系列抗菌、抗氧化和电活性静电纺丝纳米纤维膜，用于全层皮肤创面的愈合。此外，Xuan C 等[28]还开发了具有双重结构的生物敷料，其中一层是多巴胺和抗菌肽修饰并于Ca2+混合的明胶纳米薄片，与伤口部位接触后具有凝血、抗菌和止血功能，另一层是聚己内酯纳米薄片，可作为保护伤口的物理屏障。

2.2.3 聚乳酸

聚乳酸是一种线型脂肪系聚酯， 也是FDA 批准的合成可生物降解聚合物， 具有良好的力学特性、良好的热稳定性、降解性、加工性和生物相容性，在临床上得到了广泛的应用。 Zhang S 等[29]通过静电纺丝工艺制备了基于银金属-有机框架-聚乳酸的静电纺丝纤维膜，可有效抑制多种菌的生长。 Wang C 等[30]制备了可注射胆固醇增强的立体复合物聚乳酸热凝胶，以优化软骨再生。 Wang L 等[31]将聚乳酸与聚苯胺混合，制备了具有导电性的纳米纤维结构，可用于心脏组织工程和基于心肌细胞的3D 生物致动器。

2.2.4 聚氨酯

聚氨酯是一类重要的合成弹性聚合物，在生物医学领域有着广泛的应用。Li M 等[32]制备了具有形状记忆功能的电活性抗氧化聚氨酯弹性薄膜，可作为非黏附性创面敷料，促进创面愈合。 Shiekh PA 等[33]将外泌体负载在聚氨酯水凝胶上， 用于治疗慢性糖尿病伤口，结果证明该体系可增加胶原蛋白沉积、改善伤口愈合，加速再上皮化进程。 Wan X 等[34]还将一氧化氮供体与聚氨酯和明胶共同进行静电纺丝，制备了可抑制抑菌生长、促进细胞增殖的静电纺丝膜。

2.3 组织工程型伤口敷料

组织工程型伤口敷料通过设计细胞移植和转化为新的组织和器官以创造具有相应的天然结构和功能的人工组织和器官。一般需要合适的生物材料支架来支持细胞的附着、生长、增殖和分化，其中待修复或再生的组织的性质决定了支架的选择。 化学、生物学和材料科学与工程的进步使得多孔、可生物降解、生物兼容和机械性能良好的组织工程支架的设计成为可能。近年来，研究人员设计出了一系列精密的、预防和治疗细菌感染、减轻炎症反应、加速创面修复、促进细胞增殖和组织器官再生的组织工程敷料，扩宽了其在人工皮肤、人造器官、创面修复、软组织再生、骨组织修复及其他临床疾病的应用前景。 如Nguyen N 等[35]开发了一种工程化电活性敷料，它包括一层聚多巴胺交联的羧甲基壳聚糖导电水凝胶和交错阵列电极，可将内源性生物电信号传输到伤口以促进电刺激-相应型细胞，进而加速伤口组织的修复。 Zhou C 等[36]将抗菌剂羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖和Ⅰ型胶原蛋白引入细菌纤维素结构，设计了具有良好热稳定性、吸水性、保水性和水蒸气透过率的多功能敷料，该敷料可抗菌、促进细胞增殖和扩散，加速伤口愈合。

2.4 功能性生物伤口敷料

2.4.1 抗菌性生物伤口敷料

理想的伤口敷料不仅应该具有安全、 毒副作用小，使用方便等特点，同时还应防止伤口感染。传统的抗生素会导致细菌产生耐药性，金属及其氧化物纳米材料（如金、银、铜）因具有抗菌谱强、抗菌性能强及不易产生耐药性等优点已被确认为合适的替代物。Xu L等[37]以牛血清白蛋白和羧甲基壳聚糖为原料合成纳米银，对海藻酸钙膜进行改性，制备了具有良好力学性能和抗菌性能的牛血清白蛋白/羧甲基壳聚糖/纳米银/海藻酸钙薄膜。 Zhao ZY 等[38]以橙皮苷和果胶为还原剂和稳定剂， 通过简单的微波辅助法制备了均匀稳定的橙皮苷-果胶-纳米银抗菌纳米材料。 结果表明，橙皮苷和果胶的协同作用显著增强了纳米银的抗菌性能。 Liu Y 课题组[39]将纳米银掺入由硼砂交联的聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖水凝胶，赋予其强大的抗菌效果。

2.4.2 载药/生长因子生物伤口敷料

近年来，含药物或生长因子的功能性伤口敷料已成为医用敷料领域发展的新亮点。 Li TT 等[40]在丝素蛋白/聚己内酯-聚乙烯醇单向导水复合纳米纤维膜上喷涂了介孔二氧化硅纳米粒子的丝素蛋白/壳聚糖微球，以消除创面多余渗出液和减轻炎症反应。 Zhao Y 等[41]将抗炎三肽和表皮生长因子分别加载在3 层膜敷料的底层和中层，实现其智能释放，以满足糖尿病创面愈合的不同阶段的需求。 Miranda-Calderon L等[42]将抗菌药物洗必泰、利福平、百里香酚负载在静电纺丝纳米纤维中，制备了pH 响应型抗菌静电纺丝创面敷料。 此外，研究还发现了许多先进的功能性伤口敷料，例如消炎镇痛敷料、微电流敷料等。

3 总结与展望

随着科学技术的高速发展，新型伤口敷料层出不穷，其性能也变得越来越优良。 伤口敷料总体可分为传统医用伤口敷料和新型医用伤口敷料，笔者根据敷料的不同成分、功能、制备方法、作用效果等，对近年来伤口敷料的研究进展进行了综述。伤口敷料通常需要优良的抗菌性能和生物相容性， 当其功能完成时，还需要无创、无痛分离。与传统医用伤口敷料相比，近年来研究人员开发出的静电纺丝膜、薄膜、海绵、水凝胶等形式的新型医用伤口敷料可集多种优良功能于一身，达到了抗菌、抗氧化、止血、促愈合、减小瘢痕形成等功效。 整合和利用伤口敷料的抗菌性、生物相容性和机械性能，开发功能全面的先进伤口敷料，是研究人员和医务人员面临的一项巨大挑战。未来在设计伤口敷料时，研究人员可根据患者伤口愈合阶段的不同需求，开发具有精确、智能、可控的伤口敷料；其次，研究人员可设计具有特定功能的伤口敷料， 如抗菌、抗炎、抗氧化、促进血管生成、促进细胞增殖；另外，研究人员也可开发具有实时检测性能的智能伤口敷料。在未来生物材料的研发中，可将化学、生物学、材料科学进行有机结合，以打开生物医学和工程技术创新的大门。