阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征导致儿童神经认知功能损伤的研究进展

崔丽丽 王燕侠 王永军 刘东海

[摘要] 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种严重危害儿童健康的睡眠呼吸障碍性疾病，其所造成的睡眠片段化和低氧血症可导致儿童出现神经认知功能障碍。研究表明，OSAHS可导致儿童出现执行能力、语言能力、注意力、警惕性和社会行为等方面的神经认知功能降低，但其具体的发病机制目前尚未完全明确。OSAHS所致神经认知功能损伤的早期诊断和治疗对患儿的预后极其重要，明确OSAHS所致神经认知功能的作用机制及影响有望提高其早期诊断的精准性和敏感性。本文就OSAHS导致儿童神经认知功能损害的作用机制研究进展进行综述，旨在为该疾病的临床防治提供理论依据。

[关键词] 儿童；阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；神经认知功能障碍

[中图分类号] R725.6    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.029

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是儿童常见的睡眠呼吸障碍性疾病，多发于学龄前儿童，其发病率为10.47%[1]。患儿出现的睡眠片段化和反复间歇性低氧血症是其主要特征。多导睡眠监测技术是确诊OSAHS的“金标准”，在临床中常被用于儿童睡眠状态和质量的监测，为儿童睡眠质量改善措施的制订提供科学依据[2]。反复间歇性低氧血症、睡眠片段化等因素可导致OSAHS患儿大脑结构发生改变，损害患儿的神经细胞，导致患儿出现不同程度的神经认知功能障碍，其主要表现在语言能力、执行能力和社会行为等方面[3]。若未及时给予规范治疗，在其成年后易发生创伤性损伤，甚至有可能发展为痴呆[4]。研究发现，被诊断为OSAHS的4岁患儿，在其1岁开始时呼吸系统疾病的发病率便极高[5]。因此，尽早确诊OSAHS对患儿后续治疗极其重要。研究表明，OSAHS会造成患儿神经认知功能障碍，但OSAHS影响患儿神经认知功能的发病机制目前尚不明确[6]。本文就OSAHS对儿童神经认知功能损害的作用机制研究进展进行综述，旨在为该疾病的临床防治提供理论依据。

1  OSAHS导致的睡眠片段化和睡眠觉醒节律紊乱

因呼吸道阻塞，OSAHS患儿的睡眠质量大幅降低，夜间觉醒次数增多，白天嗜睡，出现睡眠觉醒节律紊乱现象。夜间睡眠片段化和睡眠觉醒节律紊乱是OSAHS的主要特征[7]。Liguori等[8]研究认为，OSAHS神经认知功能受损与睡眠结构紊乱存在一定的相关性。快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠期和非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期构成人体典型的睡眠过程；OSAHS患儿表现为REM睡眠期减少、总睡眠时间减少和夜间觉醒次数增多等睡眠觉醒节律紊乱[6]。徐雁等[9]研究发现，视觉再生与数字符号分别与慢波睡眠和REM睡眠期呈正相关，表明睡眠觉醒节律紊乱可导致OSAHS患者出现神经认知功能障碍。刘奕姝等[10]研究发现，OSAHS患者的神经认知功能受损程度与REM睡眠期的减少呈正相关。但Magidov等[11]对30年后的同一脑桥病变导致无REM睡眠期的患者再次进行评估，CT结果显示其脑桥、小脑和丘脑均有损伤，REM睡眠期百分比显著低于当前年龄，其神经和心理评估结果为正常，提示REM睡眠期的缺失并未造成明显的神经认知功能损伤。

2  OSAHS导致的低氧

2.1  大脑结构的改变

有研究者通過大脑结构改变阐述OSAHS患儿神经认知功能障碍的发病机制[12]。一项关于青少年大脑结构改变与其行为问题的相关研究证实，OSAHS患儿相关的行为认知问题与其皮质、灰质区域的改变密不可分[13]。Chan等[14]研究发现，反复呼吸暂停和大脑缺氧会导致OSAHS患儿的灰质体积减少，重度OSAHS患儿存在明显的区域性灰质减少，其缺陷程度与神经认知功能损害呈正相关。OSAHS相关的神经认知功能障碍，特别是执行力障碍与前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）功能障碍相关；这种假说源于睡眠中断会阻碍PFC的恢复，导致机体出现应激反应，从而破坏机体的内环境稳态，改变神经胶质和神经元活力[12]。Algin等[15]在对OSAHS患者的脑结构进行研究时发现，OSAHS患者的PFC显著降低，此研究结果与上述假说的结论一致。Song等[16]研究推测，OSAHS患者的神经认知功能障碍可能与左右侧尾状核、双侧额下回等损伤有关。张文文等[17]研究发现，双侧海马质子磁共振波谱参数可作为神经认知功能损伤的标志物。

海马位于大脑皮质下方，其具有整合记忆和空间定位等作用，海马损伤会导致记忆力下降。彭万达等[18]研究发现，OSAHS患者出现的神经认知功能改变与海马体积萎缩及脑白质病变有关。Xie等[19]开展的小鼠模型研究与上述结论一致。间歇性缺氧会损害海马神经元的兴奋性，抑制海马脑源性神经营养因子的表达，脑源性神经营养因子表达的下调是导致OSAHS神经认知功能损伤的因素之一。Cha等[20]在OSAHS患儿的神经认知功能相关研究中发现，齿状回微观结构的变化可影响神经认知功能的发育，OSAHS患儿齿状回的平均扩散率低与其语言学习能力和记忆力下降有关。

2.2  β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）和微管相关蛋白Tau水平的改变

機体内的低氧环境通过缺氧诱导因子-1α上调γ分泌酶的剪切活性，加速异常代谢，促进Aβ和Tau的生成。人和啮齿类动物清醒时，其大脑中的可溶性Aβ40水平较高；睡眠时，Aβ40被清除[21]。机体缺氧时，Aβ降解酶水平降低，Aβ清除率下降，Aβ异常沉积于大脑中，导致睡眠觉醒节律紊乱[22]。Tau可促进微管蛋白组装成微管并稳定微管细胞骨架，过度磷酸化会破坏其稳定性，导致神经原纤维缠结，大脑积聚营养状况不良的神经轴突和神经丝，导致神经细胞死亡[23]。Kong等[24]研究表明，缺氧可导致严重OSAHS患者Aβ和Tau水平升高，从而导致患者出现神经认知功能障碍。Liguori等[25]研究发现，脑脊液中Aβ和Tau水平降低导致REM睡眠期减少。Mander等[26]研究证实，Aβ通过影响NREM睡眠期慢波活动间接损伤患者的神经认知功能障碍。然而，樊欣[27]研究发现，重度OSAHS患者的Aβ40表达水平相较于正常人群更低，而腹型肥胖人群的Aβ及Tau水平更高。

3  OSAHS导致的氧化应激和炎症反应

OSAHS通过激活相关信号通路，诱导全身炎症反应，促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6和超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等过表达。血清hs-CRP是炎症反应和心血管疾病最可靠的标志物。陆光兵[28]研究证实，OSAHS患者的hs-CRP水平显著高于对照组，提示其可反映患者疾病的严重程度。Gozal等[29]研究表明，血清hs-CRP水平与OSAHS患儿神经认知功能障碍密切相关。血清hs-CRP参与神经认知功能障碍的机制可能是机体增强的炎症反应等导致的神经元细胞凋亡。研究发现，IL-17也参与OSAHS进程，在患者体内高表达，其亦是可反映疾病严重程度的因子之一[30]。IL-17可刺激细胞产生IL-1和肿瘤坏死因子-α，IL-17与肿瘤坏死因子-α相互协同，激活IL-6和IL-8，IL-1和IL-6可通过血-脑脊液屏障，调节迷走神经，影响中枢神经系统进而导致神经认知功能改变[31-33]。此外，研究证实，OSAHS患儿体内的胰岛素生长因子1水平与记忆等神经认知功能呈正相关[34]。应旭阳等[35]研究表明，胰岛素生长因子1与海马及周围区域的胰岛素生长因子1受体相结合，调节胆碱能突触的形成和乙酰胆碱的释放，从而对记忆等神经认知功能产生重要作用。

4  小结与展望

近年来，OSAHS所致儿童神经认知功能障碍备受学者关注。越来越多的研究从不同角度对造成神经认知功能障碍的病理生理机制进行剖析。低氧造成的大脑结构及功能改变、炎症因子的激活、信号通路的调控、夜间睡眠结构的紊乱等均是造成神经认知功能障碍的因素。目前，国内外对OSAHS的发生机制及治疗的研究正处于不断完善、不断进步中。然而，神经认知功能障碍的发生机制复杂，其具体机制仍需不断探索。相关研究中绝大多数学者将目光集中于成人研究，对儿童的研究甚少。引起OSAHS患儿的主要病因是腺样体和（或）扁桃体肥大。腺样体和（或）扁桃体肥大导致患儿上呼吸道阻塞，引发夜间低氧血症、睡眠觉醒节律紊乱，甚至出现神经认知功能障碍。如若未得到及时有效诊疗，会造成不可逆的损伤，影响患儿成年后的身心健康。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] 黄皓， 黄浩钊. 儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断要点[J]. 现代养生， 2020， 20（7）： 108–109.

[2] 王照石， 刘欣， 单丽华. 儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的诊断方法与标准[J]. 口腔疾病防治， 2022， 30（2）： 148–152.

[3] 耿雅轩， 王宇清. 儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征认知功能损害的研究进展[J]. 国际儿科学杂志， 2021， 48（4）： 249–252.

[4] WU S Q， LIAO Q C， XU X X， et al. Effect of CPAP therapy on C-reactive protein and cognitive impairment in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome[J]. Sleep Breath， 2016， 20（4）： 1185–1192.

[5] LANDAU Y E， BAR-YISHAY O， GREENBERG- DOTAN S， et al. Impaired behavioral and neurocognitive function in preschool children with obstructive sleep apnea[J]. Pediatr Pulmonol， 2012， 47（2）： 180–188.

[6] 王婷， 凌月福. 兒童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征研究进展[J]. 华夏医学， 2021， 34（2）： 186–190.

[7] 张宇， 欧阳若芸， 彭雅婷， 等. 男性OSAHS患者神经认知功能与睡眠结构的相关性[J]. 中国临床心理学杂志， 2017， 25（2）： 213–216.

[8] LIGUORI C， MERCURI N B， IZZI F， et al. Obstructive sleep apnea is associated with early but possibly modifiable Alzheimer’s disease biomarkers changes[J/OL]. Sleep， （2017-05-01） [2023-12-29]. https：//academic.oup. com/sleep/article/40/5/zsx011/2962412.

[9] 徐雁， 李舜伟， 黄席珍， 等. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的认知功能改变与其睡眠结构紊乱间的关系[J]. 中国医学科学院学报， 2002， 24（6）： 632–634.

[10] 刘奕姝， 谭慧文， 曾尹， 等. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者认知功能与情绪及睡眠结构的关系研究[J]. 中国全科医学， 2022， 25（11）： 1340–1345， 1350.

[11] MAGIDOV E， HAYAT H， SHARON O， et al. Near- total absence of REM sleep co-occurring with normal cognition： An update of the 1984 paper[J]. Sleep Med， 2018， 52： 134–137.

[12] 曹传龙， 刘婉晴， 张清. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的脑灰质结构MRI研究进展[J]. 放射学实践， 2019， 34（4）： 475–480.

[13] ISAIAH A， ERNST T， CLOAK C C， et al. Associations between frontal lobe structure， parent-reported obstructive sleep disordered breathing and childhood behavior in the ABCD dataset[J]. Nat Commun， 2021， 12（1）： 2205.

[14] CHAN K C， SHI L， SO H K， et al. Neurocognitive dysfunction and grey matter density deficit in children with obstructive sleep apnoea[J]. Sleep Med， 2014， 15（9）： 1055–1061.

[15] ALGIN O， GOKALP G， OCAKOGLU G， et al. Neurochemical-structural changes evaluation of brain in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J]. Eur J Radiol， 2012， 81（3）： 491–495.

[16] SONG X， ROY B， KANG D W， et al. Altered resting- state hippocampal and caudate functional networks in patients with obstructive sleep apnea[J]. Brain Behav， 2018， 8（6）： e00994.

[17] 張文文， 赵莲萍， 谢宇平， 等. 阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征患者海马MRS参数与认知功能的相关性[J]. 中国医学影像技术， 2019， 35（8）： 1175–1179.

[18] 彭万达， 陈锐， 蒋震， 等. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者MRI中大脑结构变化与认知功能障碍的相关性探讨[C]. 北京： 中国睡眠研究会第八届学术年会， 2014： 2.

[19] XIE H， LEUNG K L， CHEN L， et al. Brain-derived neurotrophic factor rescues and prevents chronic intermittent hypoxia-induced impairment of hippocampal long-term synaptic plasticity[J]. Neurobiol Dis， 2010， 40（1）： 155–162.

[20] CHA J， ZEA-HERNANDEZ J A， SIN S， et al. The effects of obstructive sleep apnea syndrome on the dentate gyrus and learning and memory in children[J]. J Neurosci， 2017， 37（16）： 4280–4288.

[21] HUANG Y， POTTER R， SIGURDSON W， et al. Effects of age and amyloid deposition on Aβ dynamics in the human central nervous system[J]. Arch Neurol， 2012， 69（1）： 51–58.

[22] MANDER B A， MARKS S M， VOGEL J W， et al. β-amyloid disrupts human NREM slow waves and related hippocampus-dependent memory consolidation[J]. Nat Neurosci， 2015， 18（7）： 1051–1057.

[23] CHEN G J， XU J， LAHOUSSE S A， et al. Transient hypoxia causes Alzheimer-type molecular and biochemical abnormalities in cortical neurons： Potential strategies for neuroprotection[J]. J Alzheimers Dis， 2003， 5（3）： 209–228.

[24] KONG W， ZHENG Y， XU W， et al. Biomarkers of Alzheimer’s disease in severe obstructive sleep apnea- hypopnea syndrome in the Chinese population[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol， 2021， 278（3）： 865–872.

[25] LIGUORI C， ROMIGI A， NUCCETELLI M， et al. Orexinergic system dysregulation， sleep impairment， and cognitive decline in Alzheimer disease[J]. JAMA Neurol， 2014， 71（12）： 1498–1505.

[26] MANDER B A， MARKS S M， VOGEL J W， et al. β-amyloid disrupts human NREM slow waves and related hippocampus-dependent memory consolidation[J]. Nat Neurosci， 2015， 18（7）： ;1051–1057.

[27] 樊欣. 重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通气综合征和腹型肥胖对认知功能的影响研究[D]. 南昌： 南昌大学， 2020.

[28] 陆光兵. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和超敏C反应蛋白的相关性探究[J]. 标记免疫分析与临床， 2015， 22（8）： 763–764， 768.

[29] GOZAL D， CRABTREE V M， SANS CAPDEVILA O， et al. C-reactive protein， obstructive sleep apnea， and cognitive dysfunction in school-aged children[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2007， 176（2）： 188–193.

[30] 包萨日娜， 高丽， 于韬， 等. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清IL-6、IL-17水平变化及临床意义[J]. 中国医学创新， 2015， 12（32）： 5–7.

[31] NAKAE S， SAIJO S， HORAI R， et al. IL-17 production from activated T cells is required for the spontaneous development of destructive arthritis in mice deficient in IL-1 receptor antagonist[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2003， 100（10）： 5986–5990.

[32] CHO M L， KANG J W， MOON Y M， et al. STAT3 and NF-kappaB signal pathway is required for IL-23- mediated IL-17 production in spontaneous arthritis animal model IL-1 receptor antagonist-deficient mice[J]. J Immunol， 2006， 176（9）： 5652–5661.

[33] GUILLEMINAULT C， POYARES D， ROSA A， et al. Heart rate variability， sympathetic and vagal balance and EEG arousals in upper airway resistance and mild obstructive sleep apnea syndromes[J]. Sleep Med， 2005， 6（5）： 451–457.

[34] FARMARZI M， SHISHEGAR M， HEYDARI S T， et al. Effects of adenotonsillectomy on serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 and growth indices in children with adenotonsillar hypertrophy or recurrent tonsillitis[J]. Iran J Otorhinolaryngol， 2016， 28（88）： 329–335.

[35] 應旭阳， 严嘉宁， 吴军华. 儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征致相关系统损伤研究进展[J]. 现代实用医学， 2022， 34（1）： 134–138.

（收稿日期：2023–02–19）

（修回日期：2023–11–17）