基于肠道菌群探讨中医药治疗左右半结肠癌的研究现状

朱嘉峰 刘杰 孙钰

[摘要] 肠道菌群具有免疫调节、参与糖类及蛋白质代谢、抵御感染等作用，在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发生发展中发挥重要作用。中医药作为现阶段抗肿瘤治疗的补充手段，可通过调节肠道菌群抑制CRC进展。本文基于肠道菌群探讨中医药治疗左右半结肠癌的研究现状，旨在为中医药防治左右半结肠癌提供依据。

[关键词] 中医药；左右半结肠癌；肠道菌群；活性成分

[中图分类号] R273    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.025

随着人口老龄化的逐步加剧及人们膳食结构的不断变化，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发病率逐年升高，位居恶性肿瘤第3位[1]。手术治疗、放疗、化疗、免疫治疗等是CRC的主要治疗方法，但目前各种治疗方法均存在一定的不足。中医药对肠道菌群的调节具有独特优势，肠道菌群在CRC的发生发展中扮演重要角色[2]。本文基于肠道菌群探讨中医药治疗左右半结肠癌的研究现状，旨在为中医药防治左右半结肠癌提供依据。

1  肠道菌群与CRC的发生发展

按照肠道菌群对宿主发挥的作用，可将其分为益生菌、条件致病菌和致病菌3类。益生菌作为肠道优势菌群，对宿主的代谢、免疫等起积极作用，在抑制CRC侵袭方面发挥显著作用[3]。条件致病菌和致病菌丰度的增加会促进致癌代谢物的产生，引发癌变或肿瘤进展。较为理想的肠道菌群状态是益生菌占优势地位。

1.1  肠道菌群通过炎症反应影响CRC

炎症因子可调节细胞功能，其通過作用于肠道上皮细胞影响CRC的发生发展。白细胞介素（interleukin，IL）-6通过激活信号转导及转录活化因子3信号通路促进CRC进展[4]。具核梭杆菌产物与髓样细胞Toll样受体结合可促进IL-6等炎症因子的释放，激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和信号转导及转录活化因子3信号通路，促进血管内皮生长因子的表达，加速血管新生，促进肿瘤细胞的增殖与侵袭[5]。相反，IL-10可通过抑制黏膜中促炎性细胞因子的生成，改善肠上皮屏障功能[6]。双歧杆菌属、副拟杆菌属等益生菌能增加结肠组织中IL-10的水平，抑制NF-κB等信号通路，减少上皮间质转化，从而抑制肿瘤细胞的增殖[7]。

1.2  肠道菌群通过代谢调节影响CRC

肠道菌群可为宿主代谢提供重要代谢物。如膳食纤维经肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸丁酸盐等不仅可为肠道上皮细胞提供能量来源，亦可通过激活G蛋白耦联受体、抑制组蛋白去乙酰化酶活性，调控相关基因的表达和信号通路的传导，从而抑制CRC细胞增殖[8-9]。脂类代谢初级胆汁酸可在肠道菌群作用下转化为次级胆汁酸和石胆酸。研究表明，次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸可促进细胞增殖，导致脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）片段化和氧化损伤，促进细胞周期蛋白的表达，降解抑癌基因p53蛋白酶体[10]。

1.3  肠道菌群通过免疫调节影响CRC

肠道菌群可与免疫调节细胞相互作用，影响肠黏膜上皮的动态屏障功能，菌群失调会诱导结肠组织发生异常免疫反应，减弱肠上皮屏障功能，形成有利于CRC发生发展的免疫微环境。无菌小鼠实验研究证实，肠道菌群的缺乏会导致小鼠血清免疫球蛋白G水平降低，辅助性T细胞和调节性T细胞（regulatory T cell，Tr细胞）之间的平衡被打破，外周诱导的Tr细胞数量显著减少[11]。CD4+FoxP3+Tr细胞在肠黏膜上的数量显著高于其他器官，肠道菌群可影响CD4+FoxP3+Tr细胞的生成，并对宿主的免疫稳态起重要作用[12]。脆弱拟杆菌可产生多糖A，并被Tr细胞的Toll样受体2识别，诱导Tr细胞活化，发挥抗肿瘤作用[13]。相反，具核梭杆菌可抑制CD4+Tr细胞活性，诱导CRC中的T细胞凋亡[14]。同时，具核梭杆菌通过其表面的成纤维细胞激活蛋白2与T细胞免疫受体结合，抑制T细胞和自然杀伤细胞的功能，并与癌胚抗原相关细胞附着分子结合，抑制自然杀伤细胞的细胞毒性，保护CRC细胞免受免疫细胞的攻击[15]。

2  左右半结肠癌肠道菌群差异

不同原发部位CRC患者的临床表现和基因表达存在差异。左半结肠癌患者多表现为排便习惯发生改变、便血及肠梗阻等，常见p53等基因突变；右半结肠癌患者多表现为贫血等全身消耗性症状，常见DNA不匹配修复相关基因突变[16]。因此，部分研究将左半结肠癌和右半结肠癌视为不同的肿瘤。从解剖学血液供应角度分析，左半结肠和右半结肠分界点位于横结肠近脾曲左侧1/3处，但临床常将脾曲作为其分界点的划分标志[17]。

肠道菌群主要包括四大类常见菌门，即厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和放线菌门。研究表明，右半结肠至左半结肠肠道菌群丰度呈逐渐增加趋势[18]。Zhong等[19]研究发现，拟杆菌和脆弱拟杆菌分别表达于结肠的左侧和右侧。右侧结肠样本中的菌群分布具有较小的侵入性和危害性；而产气荚膜梭状芽胞杆菌和具核梭杆菌等在左侧结肠中高度富集，这可能与血管内皮生长因子表达有关，易促进CRC进展。Kim等[20]研究表明，右半结肠癌患者的生物膜更丰富，消化链球菌属、普氏菌属、月形单胞菌属、梭杆菌属的表达富集，右半结肠癌患者的预后较差可能与梭杆菌属富集相关；相反，左半结肠癌患者中埃希氏杆菌属、志贺氏菌属、纤毛菌属的表达富集。

3  中医药与肠道菌群

中医认为“正气存内，邪不可干”。胃主受纳，脾主消磨，饮食水谷入胃，在脾中转化成精微物质是正气生成过程。同时，胃主降浊，脾主升清，胃逆则使浊气上填，仓廪不纳，脾陷则使清气下郁，水谷难消。脾胃功能失常导致气机停滞而使正气无法正常疏布于全身，导致疾病的发生。以现代医学角度理解，饮食水谷在胃肠道中消化吸收的过程依赖于肠道菌群的调节。在中医药治疗中，药物多以口服方式进入胃肠道，可通过“扶正”益生菌、“祛邪”致病菌，影响人体正气。一方面，口服中药必定直接与肠道内菌群接触，直接影响相关菌群的丰度与活性；另一方面，肠道菌群可通过水解、氧化等反应改变中药有效成分结构，转化或增强中药的抗肿瘤活性。

3.1  中药提取物及其活性成分

中药提取物与CRC肠道菌群的相关研究主要集中在多糖类、苷类、生物碱类、黄酮类等[21]。

3.1.1  多糖类  大枣提取物大枣多糖可提高氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）/葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导小鼠肠道菌群的多样性，增加双歧杆菌、拟杆菌、乳酸杆菌等益生菌丰度。此外，大枣多糖在益生菌作用下生成的代谢物可显著抑制IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子的表达，有利于结直肠黏膜的修复，强化肠道屏障功能，减少CRC的发生[22]。甘草提取物甘草多糖可增加肠道菌群中毛螺菌属和瘤胃球菌属丰度，通过影响肠道菌群抑制荷瘤小鼠体内肿瘤的生长[23]。

3.1.2  苷类  人参提取物人参皂苷Rb3、Rd能通过恢复肠黏膜结构、上调双歧杆菌属和乳酸杆菌属等益生菌丰度、降低螺杆菌属等致病菌丰度，发挥抗肿瘤作用[24]。三七提取物三七总皂苷可恢复肠道菌群的丰富性和多样性，提高艾克曼氏菌属丰度，从而拮抗CRC进展[25]。

3.1.3  生物碱类  在不影响肠道菌群生物多样性的情况下，黄连提取物小檗碱可有效抑制AOM/DSS诱导CRC小鼠中致病菌和条件致病菌丰度，降低NF-κB信号通路相关基因的表达，保护肠道上皮细胞，從而抑制CRC进展[26]。另一项关于小檗碱的研究表明，其可干扰具核梭杆菌生存的肠道环境，减少具核梭杆菌定植导致的某些黏膜免疫因子的分泌，抑制丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶信号通路的激活，减缓CRC进展[27]。

3.1.4  黄酮类  从甘草中提取的黄酮类化合物异甘草素可降低大肠埃希菌和肠球菌等致病菌丰度，增加益生菌丰度，抑制肿瘤细胞的增殖等[28]。

3.2  单味中药

除某种主要活性成分外，单味中药还兼有其他活性化合物。黄芩最主要的活性化学成分是黄酮类化合物，其还兼有黄芩素、汉黄芩素等成分。体外研究证实，黄芩可降低变形菌门等的丰度，减少机体内毒素的生成，显著增加瘤胃球菌、丁酸弧菌等有益菌的丰度，进而起到减少促炎性细胞因子生成、保护肠上皮细胞的作用，从而抑制溃疡性结肠炎癌变[29]。绞股蓝含有皂苷、黄酮类、多糖类等多种生物成分，其可显著增加益生菌比例，促进短链脂肪酸和中链脂肪酸的生成，在APCmin/+小鼠中发挥抑癌作用[30]。

3.3  中药药对

中药药对可提高CRC的临床治疗效果。如黄连和乌梅配伍，既能苦下燥湿，又能酸敛柔肝，协同增强疗效。史悦华等[31]研究发现，作为消癌解毒方的关键药对，黄连与乌梅可显著降低结直肠腺瘤的复发率和癌变率。僵蚕和乌梅配伍，辛咸与酸收配伍，浊除精散，具有助脾散精之功效。张月华[32]以僵蚕与乌梅水煎醇沉提取物治疗CRC小鼠，结果发现治疗组相较对照组小鼠，其理研菌科、坦纳菌、乳杆菌等有益菌的丰度升高，脱硫弧菌的丰度下降，推测僵蚕与乌梅药对通过调节肠道菌群发挥抗肿瘤作用。

3.4  中药复方

中药复方体现中医辨证论治、整体观念优势。中药复方药效的发挥不仅是单药药效的叠加或拮抗，而是多种有效成分之间的“相须”“相杀”。张璐等[33]对经方薏苡败酱附子散、大黄牡丹汤、三物黄芩汤的肠道菌群调节作用进行探究，结果显示三方均可降低拟杆菌属等致病菌的丰度，增加乳酸杆菌属等益生菌的丰度，延缓APCmin/+小鼠CRC进展，其中薏苡败酱附子散的效果最好。Xia等[34]研究发现，槐花散可有效降低APCmin/+小鼠肠道内脱硫弧菌属、螺杆菌属等致病菌的丰度，偏化M1与M2型巨噬细胞表型，缓解结肠炎症，促进抗肿瘤作用。张笑迪[35]在研究四逆汤抗肿瘤作用的同时，观察AOM/DSS诱导CRC小鼠肠道菌群的变化，结果表明四逆汤可以增加双歧杆菌、乳酸杆菌、艾克曼氏菌等有益菌的丰度、降低硫酸盐还原菌及脆弱拟杆菌等致病菌的丰度，通过肠道菌群调节结肠黏膜屏障、增强肠道免疫调节，发挥拮抗CRC的作用。

4  小结与展望

肠道菌群可通过炎症反应、代谢调节、免疫调节等双向调控CRC。中药具有扶正祛邪、益气健脾、补益人体正气、调和阴阳盛衰之功效。中药多以浓度依赖性方式影响肠道菌群代谢，调节肠道菌群丰度，调控炎症因子，拮抗CRC的发生发展。因肠道菌群对中药的敏感性较强，且左侧结肠肠道菌群相对丰度较右侧结肠更高，中药调节左半结肠癌的优势优于右侧。左半结肠癌患者的肠道菌群更具侵袭性。针对左侧结肠癌患者，中药复方辨证施治更应重视祛邪类中药的应用。但同一味中药中的不同提取成分对菌群的影响存在差异性，目前较为欠缺相关对比数据。同时，大部分试验数据仅基于体外试验，其在不同试验对象中发挥的作用存在差异性，发挥作用的最佳剂量等也有待进一步研究证实。一味中药所包含的有效成分有限，中药复方及与其他中药活性成分的相关研究有限。因此，基于肠道菌群探究中医药防治左右半结肠癌，未来在中药提取物及其活性成分、单药中药、中药药对、中药复方等不同方面仍需进一步探索。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–03–16）

（修回日期：2023–11–16）