艾司奥美拉唑联合云南白药治疗急性非静脉曲张性上消化道出血的疗效

邢 龙,吴丽颖,王书海,王金芝

淮北市人民医院消化内科，淮北 235000

急性非静脉曲张性上消化道出血（non-variceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB）是临床常见的消化系统急症，主要指屈氏韧带上方消化道因非静脉曲张性疾病因素诱发的出血，常见病因有消化道溃疡、应激性溃疡、上消化道肿瘤等［1］。目前，临床治疗ANVUGIB 的方法较多，主要原则是尽早控制出血，降低手术率及病死率，并预防再出血。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是治疗ANVUGIB 的首选药物，以奥美拉唑等较为常见［2］。云南白药具有止血愈伤、活血祛瘀、排脓去毒及消炎消肿等功效，研究显示其有助于加速止血，巩固或提高治疗效果［3］。本研究对ANVUGIB 患者采用艾司奥美拉唑联合云南白药治疗，观察临床疗效。

1 一般资料

选取医院收治的ANVUGIB 患者112 例作为研究对象。用随机数字表法分为观察组（艾司奥美拉唑联合云南白药治疗）与对照组（艾司奥美拉唑治疗），每组56 例。患者本人和（或）家属自愿参加并签署知情同意书。研究设计经医院伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①具有明确的上消化道出血征象，符合《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》（2018年，杭州）［4］中关于ANVUGIB 的诊断标准；②出血至就诊时间＜12 h；③入组前尚未接受其他相关治疗；④年龄为18～75 岁，性别不限；⑤近6 个月内未参加过其他临床研究。

排除标准：①静脉曲张破裂出血及其他原因所致消化道出血者；②合并幽门梗阻和幽门穿孔等疾病者；③合并凝血功能障碍者；④合并严重心、肝、肺及肾等重要脏器功能不全者；⑤生命体征不稳定、出血量较大、经输血等处理后收缩压（systolic pressure，SBP）仍＜80 mmHg 者；⑥处于妊娠期及哺乳期的女性；⑦对本研究所用药物过敏、既往对多种药物过敏或过敏性体质者；⑧合并精神疾病或认知功能障碍，或因其他原因无法配合临床研究者。

剔除或脱落标准：①临床资料不完整者；②未按方案规定用药或其他严格违反方案设计者；③发生严重不良事件不宜继续参与临床试验者；④试验期间盲底泄露的情况；⑤患者失访、主动要求退出或开启紧急揭盲等情况。

2 方法

2.1 治疗方法

2 组患者均给予基础治疗，包括取头高（抬高20°～30°）、脚高位（抬高15°～20°）卧床休息，生理盐水冲洗胃腔，营养支持，补液，保护胃黏膜和止血等对症支持治疗。在对症支持治疗的基础上，对照组给予艾司奥美拉唑（规格为40 mg×7 片，阿斯利康制药有限公司）80 mg，静脉推注1 次，此后维持静脉滴注12 h（将40 mg 艾司奥美拉唑溶于9 g·L-1氯化钠注射液100 mL 中），连续用药5 d。观察组在对照组治疗的基础上，将云南白药（规格为0.25 g×16 粒，云南白药集团股份有限公司）0.5 g 溶于9 g·L-1氯化钠注射液100 mL 中，经胃管注入或口服，每日2 次，连续用药5 d。服药后协助患者取平卧位，并适时缓慢调整体位促使药物与病灶充分接触。2 组用药72 h 后仍有严重出血或出血无缓解、血压及脉搏不稳者，转行内镜下止血或外科手术治疗。

2.2 观察指标

分别于用药12、24、48、72 h 统计止血情况。止血成功的标准：生命体征平稳，血压、心率维持稳定，黑便、呕血等出血症状消失，血红蛋白（hemoglobin，Hb）保持稳定或回升，内镜检查证实无出血征象。记录止血时间、输血量、住院时间及治疗1 周后再出血、外科手术情况。再出血诊断标准：止血成功后再次出现便血、呕血等表现，SBP 降低＞20 mmHg，或心率增加＞20次·min-1，未输血状态下Hb下降＞30 g·L-1。治疗期间每日检测1 次Hb 值和红细胞计数（red blood cell count，RBC），统计治疗前及治疗5 d 后的数据；分别于治疗前及治疗5 d 后，抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，以3 000 r·min-1离心10 min，分离血清，用酶联免疫吸附试验检测血清超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reaction protein，hs-CRP）。

2.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件处理数据。计量资料以（±s）表示，比较用t检验；计数资料以“例（%）”表示，比较用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般资料的比较

2 组均无脱落和剔除病例，2 组患者的性别构成、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、发病时间、原发病等一般情况及病情程度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2 组患者的一般情况、原发病及病情程度的比较 （±s，n=56）Tab.1 Comparison of general conditions，primary disease and disease severity of patients between the 2 groups （±s，n=56）

表1 2 组患者的一般情况、原发病及病情程度的比较 （±s，n=56）Tab.1 Comparison of general conditions，primary disease and disease severity of patients between the 2 groups （±s，n=56）

项目一般情况男∶女年龄/岁BMI/（kg·m-2）发病时间/h原发病种类/例（%）胃溃疡十二指肠溃疡复合性溃疡急性胃黏膜病变严重程度/例（%）轻度中度重度观察组37∶19 41.23±6.95 24.12±1.51 6.01±1.69 25（44.64）16（28.57）7（12.50）8（14.29）42（75.00）11（19.64）3（5.36）对照组40∶16 40.46±6.58 24.03±1.36 5.87±1.43 28（50.00）18（32.14）4（7.14）6（10.71）47（83.93）8（14.29）1（1.79）t/χ2 0.374 0.602 0.331 0.473 0.381 0.156 1.073 0.304 1.755 P 0.541 0.548 0.741 0.637 0.537 0.693 0.300 0.581 0.416

3.2 止血成功率的比较

观察组12、24、48 h 内的止血成功率显著高于对照组（P＜0.05）；但2 组间72 h 内总止血成功率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

3.3 治疗情况的比较

与对照组比较，观察组的输血量明显减少；止血时间及住院时间明显缩短（P＜0.05）；观察组的再出血率较对照组明显降低（P＜0.05），但2 组的外科手术率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2 组治疗情况的比较 （n=56）Tab.3 Comparison of treatment conditions between the 2 groups （n=56）

3.4 Hb 及RBC 的比较

治疗前，2 组患者的Hb 及RBC 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组的Hb 及RBC 均明显升高，且观察组的增幅较对照组更大（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组Hb 及RBC 的比较 （n=56）Tab.4 Comparison of Hb and RBC between the 2 groups （n=56）

3.5 血清炎症因子的比较

治疗前，2 组患者的血清hs-CRP、IL-6 和TNF-α水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组hs-CRP、IL-6 和TNF-α水平的复测值均较治疗前明显下降，且观察组的降幅较对照组更大（P＜0.05）。见表5。

表5 2 组血清炎症因子的比较 （n=56，±s）Tab.5 Comparison of serum inflammatory factors between the 2 groups （n=56，±s）

表5 2 组血清炎症因子的比较 （n=56，±s）Tab.5 Comparison of serum inflammatory factors between the 2 groups （n=56，±s）

指标hs-CRP/（g·L-1）IL-6/（ng·L-1）TNF-α/（ng·L-1）时间治疗前治疗后t P治疗前治疗后t P治疗前治疗后t P观察组15.89±3.72 7.89±1.33 15.154 0.000 78.85±21.34 37.21±13.34 12.382 0.000 56.96±12.85 10.43±2.31 26.670 0.000对照组15.44±3.56 12.45±2.36 14.867 0.000 76.96±20.18 45.06±16.77 9.098 0.000 55.87±12.16 17.86±3.47 22.493 0.000 t 0.654 12.597 0.481 2.741 0.461 13.338 P 0.514 0.000 0.631 0.007 0.646 0.000

3.6 不良反应发生情况的比较

用药期间，2 组均未发生肝功能异常、肾功能异常、心电图异常及血常规、尿常规、便常规异常，无死亡病例。2 组间不良反应率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 2 组不良反应的比较 （n=56）Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups （n=56）

4 讨论

ANVUGIB 是由消化性溃疡、消化道肿瘤等引起的急性出血，患者常表现为黑便、呕血并伴头晕、血压降低及心率加快等症状，若不能及时、有效地止血可能危及患者的生命［5］。研究显示，ANVUGIB 的致死率可达2.5%～10.0%，早期（发病24 h 内）尽早开展内镜治疗，并配合药物干预是降低出血量、手术治疗率及死亡率的关键［6-8］。

相关研究结果显示，胃蛋白酶可分解血凝块中的纤维蛋白，导致凝血机制失效，难以正常凝血和止血，因此对ANVUGIB 患者而言提高胃内环境的pH 值意义重大，PPI 为治疗ANVUGIB 的首选药物［7］。艾司奥美拉唑是一种强效的PPI，经静脉给药后能对胃内壁细胞膜上分布的质子泵H+-K+-ATP 酶发挥选择性与非竞争性抑制作用，迅速使胃内pH＞6 且延长高pH 值保持时间，在保护胃黏膜的同时形成稳定血痂［8］。相较于其他PPI，艾司奥美拉唑的血清清除速率较低，抑酸作用更强且更持久，还可下调胃蛋白酶的含量，更有利于控制出血。此外，艾司奥美拉唑能够改善胃黏膜血流量，调节局部血液循环，促进组织愈合［9］。此外，艾司奥美拉唑具有较低的肝脏首过效应，用药安全性较好［10］。目前已证实，艾司奥美拉唑首剂量以80 mg 静脉推注冲击，之后再以常规剂量（40 mg）持续静脉维持，有利于快速控制出血，降低再出血率及死亡率［11］。但再出血问题仍未获得有效解决，尤其是在高危患者中再出血率和手术需求仍处于较高水平。有研究结果显示，即便静脉应用高剂量的PPI 也不足以维持ANVUGIB 患者的胃内pH 值＞6，亟待探索更为有效的药物或联合方案以改善ANVUGIB 患者的临床结局［12］。

云南白药是以人参和三七为主，并含麝香和草乌等多种中药的秘制中成药，具有化瘀止痛、排脓去毒、防腐生肌及消炎散肿等功效，活血化瘀而止痛，止血而不滞血［13］。因其方药组成密不公开，故对其主治、功效及药理方面的研究仍有一定难度，部分研究证实其可增强血小板表面糖蛋白的表达，有效提高血小板活化率，并可促进血小板聚集而发挥止血作用；还可在一定程度上缩短凝血酶原时间，具有促进凝血与止血的作用［14］；可降低毛细血管的通透性，并改善血管膜的脆性，促进成纤维细胞生长因子以及血管内皮生长因子的合成与释放，有助于出血局部血栓的形成及受损组织的修复，更有利于快速止血，且未增加发生血栓的风险［15］。另有研究表明，云南白药具有抗炎和抗菌作用，可抑制IL-6 和TNF-α等炎症因子的表达，认为云南白药可抑制炎症因子的释放，有效减轻炎症反应，缓解充血和水肿，这可能更有利于对ANVUGIB病情的控制［16-17］。诸多临床研究显示，云南白药辅助西药治疗消化道溃疡及相关疾病可提高临床疗效［18-19］，用于消化道出血的治疗可提高总有效率，缩短止血时间［20］。

本研究结果显示，在12、24、48 h 3 个时间点，观察组的止血率均明显高于对照组。同时，观察组的整体止血时间较对照组明显缩短，输血量及住院时间亦明显少（短）于对照组。表明艾司奥美拉唑与云南白药联用可提高早期止血效果，缩短止血时间。原因可能为：2 种药物的作用机制不同，联合应用可发挥协同作用，故可提高止血效果。ANVUGIB 的发病原因及机制复杂，且病情进展迅速，患者往往伴有不同程度的应激反应，导致大量单核巨噬细胞被激活，加之免疫功能抑制等，引起hs-CRP、TNF-α和IL-6 等炎症因子过度释放［21］。本研究中，2 组患者治疗前血清hs-CRP、TNF-α和IL-6 均处于较高水平，表明ANVUGIB 患者处于炎症反应亢进的状态。经过相应治疗后，2 组患者的炎症因子水平均显著降低，且与对照组比较，观察组的降幅更大。表明艾司奥美拉唑联合云南白药可抑制炎症反应。持续炎症反应不仅可能导致原发疾病加重，还将影响止血效果甚至导致再出血，严重者可能诱发感染甚至脏器功能衰竭［22］。动物实验结果亦证实，抑制炎症反应有助于缓解溃疡性消化道疾病的病情［23］。由此推测，联合用药方案可能通过抑制炎症反应改善疗效。本研究结果还显示，观察组治疗后Hb 及RBC的增幅较对照组更大，再次证明了联用云南白药的优势。同时，观察组的再出血率较对照组显著降低，但2 组的外科手术率比较差异无统计学意义，这可能与本研究的样本量较小有关。2 组均未观察到肝、肾功能异常等不良反应，表明用药安全性较好。本研究无死亡病例，可能与本研究入选病例年龄相对较小、无严重基础疾病、病情以轻中度居多等有关。

综上所述，艾司奥美拉唑联合云南白药治疗ANVUGIB 可提高早期止血效果，缩短止血时间与住院时间，减少输血量，且可提高Hb、RBC 并抑制炎症反应，降低再出血率，且未增加不良反应，值得临床推广。