早复极波及早复极综合征研究进展

张中和综述 胡丹,夏豪审校

既往长期认为早复极(early repolarization,ER)是一种良性的心电图改变,未在人群中发现ER与短期或长期不良预后相关。2000年,Gussak等[1]首次在动脉灌注的楔形组织块模型中发现,ER可以通过2相折返机制恶化为多形性室性心动过速和心室纤颤(polymorphic ventricular tachycardia and ventricular fibrillation,pVT/VF)。2008年,Haissaguerre等[2]在一项特发性室性心动过速的队列研究中首次发现,ER在特发性室性心动过速患者中出现的比例显著高于对照人群(31%vs.5%),且是再发VT的危险因素。随后有大量研究显示ER与人群中全因死亡、心血管死亡及心律失常性死亡等紧密相关。文章根据最新指南、专家共识及研究进展,就ER的热点问题进行综述。

1 早复极的定义

尽管ER被认识已经有近百年的历史,但是对于早复极模式(early repolarization pattern,ERP)的诊断标准近期才达成统一。2015年关于ERP的专家共识对ERP的诊断标准进行详细的阐述,ERP诊断需包含以下3个条件:(1)QRS波终末切迹或主波R波下降支的顿挫,如果是切迹,其必须始终在心电图基线水平以上;顿挫的起始部必须在心电图基线水平以上;(2)除V1～V3导联外,12导联心电图中≥2个相邻导联J波振幅≥0.1 mV;(3)QRS波时限(在没有切迹或顿挫的导联进行测量)<120 ms[3]。

早复极综合征(early repolarization syndrome,ERS):在上述ERP心电图表现基础上,合并心脏骤停幸存史、恶性心律失常(pVT/VF)或尸检阴性的心源性猝死的患者[4-5]。2016年J波综合征上海专家共识进一步提出诊断ERS的“上海共识评分标准”,指出在至少具有一项心电图表现的基础上,总积分≥5分很可能/确诊ERS;3～4.5分可能为ERS;<3分无诊断价值[4]。ERS根据其导联位置分为3型,1型:侧壁;2型:下侧壁;3型:下侧壁+前壁/右胸导联[5]。

在诊断ERP/ERS时,应当警惕可能存在其他或者未被察觉的遗传性心律失常。必要时可以应用肾上腺素或钠通道阻滞剂诱发可能存在的致心脏性猝死的原因,特别是Brugada综合征及长QT综合征等。

2 早复极的发生机制

ERS的发生机制尚不明确,其中复极化假说在楔形组织块及全心模型均被验证,在心外膜上由Ito介导的明显的1相动作电位(action potential,AP)切迹,而在心内膜并没有上述表现,导致心室早期复极过程中产生跨室壁电压梯度,从而在心电图中出现为J波或J点升高。内向电流的减少(INa、ICa,L)或向外电流的增加(IK1、IKr、IKs、Ito)引起净复极化电流的增加将使1相AP切迹更加显著进而导致J波更加明显。当外向电流进一步增强,导致2相折返,从而产生短偶联间期的室性期前收缩诱发VT/VF[4]。在Langendorff灌注的兔心室模型中,激活小电导钙激活钾通道的同时抑制钠电流可诱发J波、期前收缩及VT/VF,上述表现可被小电导钙激活钾通道特异性阻滞剂蜂毒明肽抑制,表明小电导钙激活钾通道在ERS中发挥重要作用[6]。Koncz等[7]在ERS犬楔形组织块模型中发现,左心室下壁外膜的AP切迹幅度及Ito电流密度显著高于左心室侧壁,认为ERS发生基质位于左心室下壁。Zhang等[8]通过29例ERS患者进行标测,发现J波的分布并不局限分布于左心室下壁或侧壁,27%患者的J波分布于前壁,65%患者的J波分布于侧壁,79%患者的J波分布下壁,这表明ERS的发生基质可能并不局限心脏的特定区域。此外在这些ERS患者中并未记录到晚电位等除极异常,这进一步支持ERS是复极化异常。

除极化假说认为心肌微观结构的不连续通过电流—负载不匹配导致缓慢传导,进一步导致J波的出现。结构异常分布的不规则性可导致单向传导阻滞、折返和VT/VF[9]。除极化的证据更多来自于临床电生理标测到延迟除极[10]。一项研究显示在不伴有Brugada心电图的ERS患者中,有39%患者存在晚电位和碎裂双极电位,而余下的61%患者未发现有除极化异常[11]。这提示在ERS中可能同时存在复极与除极化异常。Haissaguerre等[10]的研究结果与上述一致,其研究结果表明在对38例ERS患者给予异丙肾上腺素后,29%患者其J波仍然存在,余患者其J波降低或消失。Yoon等[12]在ERS的楔形组织块模型中同样记录到晚电位和碎裂双极电位,而他们认为这种异常来源于动作电位穹隆的时空异质性所导致的复极化异常,而并非是除极异常。既往长期未在ERS患者中发现结构异常,直到近期才有研究在ERS患者右心室下壁发现纤维化,可能参与到ERS的发生[13]。因此去极化和复极化假说同时存在ERS的发生发展过程中,但目前更多的证据支持复极化假说。

3 早复极的遗传基础

在普通人群中ERP有一定的遗传倾向。家族性ERS主要是通过常染色体显性遗传且表现为不完全外显。目前发现10个基因与ERS发病相关:SCN5A、SCN10A、CACNA1C、CACNA2D1、CACNB2b、ABCC9、KCNJ8、KCND3、KCNH2、SCN1Bβ(见表1)。2010年Hu等[14]首次发现SCN5A与ERS致病性相关,笔者最近在JACC发表的研究中构建了目前世界上最大的ERS研究队列,并首次指出携带SCN5A致病基因的患者约占所有ERS的10%[15]。KCND3编码心肌Ito通道的α-亚基,Kv4.3,在复极化假说中,Ito电流的异常增强在ERS产生中发挥重要作用。全基因组荟萃分析发现位于KCND3基因上的SNP(rs1545300)与ERP的发生有显著相关性[16]。同时越来越多的临床研究报道KCND3变异可导致ERS[17]。新近研究发现3个新的ERS致病性钙通道点突变,CACNA1C-G37R,P817S和CACNB2b-S143F均导致钙电流显著降低[18-19]。Steinfurt等[20]在一对ERS双胞胎的患者中发现一个新的基因变异ANK3-H2245R,ANK3编码Ankyrin-G蛋白,其可将钠通道锚定到闰盘上,但具体电生理机制尚不清楚。ANK3与ERS的关系仍需进一步探究。ERS遗传背景目前有很大的部分未知,推测其可能也是一种多基因遗传病并且受非遗传因素的影响,如性激素、温度、心肌缺血等[21]。

表1 ERS的相关基因

4 早复极的危险分层

ERP在人群中出现的频率较高,尽管出现ERP猝死的绝对风险增加,但是相对来讲伴有ERP的人群整体猝死风险依旧较低,约为11/10万。因此需要识别出高危ERP患者。其危险分层主要包括以下几个方面。(1)J波形态:J波切迹提示心脏性猝死风险增加。与无症状ERP患者相比,切迹型J波在特发性心室颤动伴有ERP的患者更常见。大规模人群队列研究中均发现存在切迹型J波患者猝死风险显著增加[22-23]。(2)J点抬高的幅度:不论是顿挫或切迹的J波,当J点抬高幅度≥0.2 mV时,猝死的风险显著增高(RR=2.96)[24]。同时笔者近期研究发现J点抬高幅度≥0.2 mV是患者表现为ERS3型的独立危险因素[25]。(3)J点抬高的导联分布:CASPER研究表明,与明确病因猝死患者相比,特发性室颤患者的J点导联分布更为广泛(4.3±1.3个导联vs.2.8±0.8个导联;P=0.01)[26]。广泛J波导联分布是ERS患者发生及再发VT/VF的风险预测因子[27]。Tikkanen等[24]研究表示下壁导联ERP增加患者心源性猝死风险(RR=1.43),而侧壁导联ERP并未增加。(4) J点后ST段的改变:Tikkanen等[22]通过对大规模人群进行随访研究发现,水平型/下降型ST段抬高增加患者猝死风险(RR=1.43),而更常见的上升型ST段抬高则预后较好(RR=0.89)。(5)J波时限与角度:从J波点起始点到J波切线与等电线相交点之间的距离用于计算J波的时限。J波角度是于J波起始点形成的垂直于等电线的理想线与J波的切线之间的夹角。与人群对照组相比,ERS患者的J波时限与角度明显增加,这是一组新的高危ERP识别因子[28]。(6)T波形态:多项病例对照研究指出Tpeak-Tend间期、低T波振幅、低T/R比例是高危ERP预测因子[29-30]。(7 )性别与年龄:德国的一项队列研究指出,在35～54岁人群中ERP与心脏相关死亡有关,而在老年组中ERP与不良预后无关[31]。类似的,在一项日本的研究中仅在<60岁的人群中ERP增加心血管死亡及心脏相关死亡风险[32]。上述德国的研究同时发现,在35～54岁的人群中,仅在男性中发现ERP与心脏相关死亡及全因死亡相关,而在女性中未发现上述结果[31]。相反,美国的一项队列研究表明,ERP与心源性猝死仅在女性中具有相关性[33]。此外最近另一项研究显示仅在50岁以下的女性中发现ERP与心源性猝死风险相关[34]。因此低年龄组中出现ERP具有高风险,而通过性别识别高危ERP尚需进一步研究。(8)其他:ERP患者存在猝死的家族史、心律失常性晕厥、QRS碎裂波、J波或ST段形态动态改变、短阵偶联的室性期前收缩、合并Brugada综合征、短QT综合征、长QT综合征、合并心肌缺血等均提示猝死的风险增高,同时晕厥及高迷走反应性是ERS患者再发VT/VF预测因子[4,21,35-37]。

5 早复极综合征的治疗

5.1 健康教育及生活方式指导 低温及心肌缺血是ERS患者发生恶性事件的常见诱发因素。最近笔者发现了世界上首例由发热诱发的ERS患者,其携带致病性SCN5A变异[15]。临床中需避免ERS的诱发因素。对于不明原因的心脏骤停,临床诊断为ERS的幸存者,可行基因检测[38]。

5.2 药物治疗 内向电流与外向电流失衡导致的净外向电流的增加在ERS产生中发挥重要作用,尤以Ito与INa电流为主。奎尼丁因可以非选择性地抑制Ito,被推荐用于有症状的ERS患者的治疗。对于有高危心电图表现(高J波振幅,J波或ST段形态动态改变),有明确的青少年猝死家族史的无症状患者,也可使用奎尼丁进行治疗。对于已经行植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter-defibrillator,ICD)的ERS患者,奎尼丁可作为二级预防措施抑制VF再发。然而奎尼丁由于有诸多不良反应(血小板减少、加重窦房结功能障碍、QT间期延长等)而在包括我国在内的许多国家退出市场。

磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂——西洛他唑,通过增加钙电流和增加心率而继发减小Ito电流使ST段正常化。2016年上海专家共识中推荐西洛他唑作为ERS的补充治疗[4]。

金合欢素是一种天然的黄酮类物质,可以通过与Ito通道的P-loop和S6结构域结合抑制闭合状态通道,阻断通道的开放来降低Ito电流。Di Diego等[39]指出不论是在楔形组织块还是在Langendorff全心灌注的ERS模型,金合欢素均可显著降低Ito电流密度,降低AP切迹,恢复AP穹隆,进一步抑制VT/VF。在ERS的干细胞模型中,再次证明金合欢素可以通过抑制Ito进而抑制J波[40]。金合欢素是ERS未来重要的临床药物开发选择。

最近Di Diego等[41]发现ARumenamide-787可显著抑制Ito电流并增强INa电流,并在犬的ERS组织块模型抑制心律失常的发生。

5.3 器械治疗 ERS患者如为猝死生还者或发生室速电风暴应行ICD植入,为二级预防的I类指征。ERS合并晕厥的患者,推测由心律失常原因导致晕厥的,推荐植入ICD。对于有高危心电图表现(高J波振幅,J波或ST段形态动态改变),有明确的青少年猝死家族史的无症状患者,无论有无致病基因突变,可考虑植入ICD。ERS患者植入ICD后易发生电风暴。目前共识推荐对于ERS所致的电风暴,推荐静脉应用异丙肾上腺素[4]。其抑制电风暴的用法为:起始剂量为1.0 μg/min,目标为提高心率20%或心率>90次/min,以血流动力学恢复稳定以及抑制室性心律失常再发为主。对于电风暴的治疗,推荐应用异丙肾上腺素治疗急性发作,并可长期应用口服奎尼丁预防电风暴的发作。虽然ERP患者发生VT/VF的风险较普通人群高3倍,但是ERP患者VT/VF的发生率依旧非常低,所以只有ERP心电图表现的无症状者不推荐植入ICD[4,42]。

5.4 射频消融 Nademanee等[11]对ERS患者存在晚电位和碎裂双极电位的区域及触发部位行射频消融,在(31±26)个月的随访过程中,91%的患者未再发VF。这是首次报道针对ERS患者行射频消融治疗并显著抑制VF再发的研究,仍需大样本临床研究来进一步证实其临床疗效。

6 小结与展望

ERS是可以首发表现为晕厥或猝死的遗传相关疾病,严重威胁患者的生命安全。对于ERS的细胞学机制是复极化还是除极化问题一直饱受争论,两者在ERS的致病过程中可能具有协同作用。ERS的遗传背景则存在很大的盲区,需要进一步研究。

随着对ERP/ERS的认识逐渐加深,目前对于ERS的诊断及治疗日益规范。对于无症状的ERS的危险分层是亟需解决的问题,需密切随访此类患者。ICD是有症状的高危ERS患者的首选治疗,射频消融是否能够应用于ERS患者仍需大型临床研究进一步证实。异丙肾上腺素可作为ERS电风暴的急性治疗。奎尼丁是ERS最重要的长期二级预防用药,却因在不少国家无药可用及不良反应而影响其在临床的应用,因此迫切需要开发特异性抑制Ito的药物用于对ERS患者的治疗。