中药多糖在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展

周美伶，范春艳，王宏艳

（ 河北工程大学生命科学与食品工程学院，河北 邯郸 056000 ）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明确的损肝因素外，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性及脂质代谢紊乱为主的临床病理综合征[1]。NAFLD 可导致超过5%的肝细胞发生脂肪变性，包括单纯性脂肪变性（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化及相关后遗症肝细胞癌[2]。动物脂肪肝属于NAFLD，是动物常见的肝脏脂类代谢性疾病，可导致蛋鸡产蛋率严重下降、奶牛酮病和母猪胎衣不下等，给养殖业造成巨大的经济损失[3]。“二次打击”学说认为，胰岛素抵抗是造成肝细胞损伤的重要环节；“多重打击”学说认为，NAFLD的发病机制涉及肠道微生态、炎症因子的聚集自噬、脂肪组织功能异常、线粒体异常、内质网应激、脂毒性、胰岛素抵抗等多重机制[4]。目前临床中NAFLD缺乏有效药物治疗[5]。

多糖主要分为植物多糖、动物多糖和微生物多糖，具有多种生物活性[6]。天然来源的多糖毒副作用小、安全性高、功能多样[7]。中药多糖可通过调节脂质代谢紊乱、调节肠道菌群、减轻胰岛素抵抗与氧化应激、改善线粒体功能障碍等多种途径改善NAFLD[8]。本文就中药多糖在治疗NAFLD 中的改善作用及相关机制加以综述，为中药多糖防治NAFLD提供参考依据。

1 中药多糖调节脂质代谢紊乱

肝脏作为脂质稳态的主要调节器，其受损将会导致肝脏脂质沉积。肝脏脂质沉积的原因可归结为肝脏内脂肪酸（FA）含量超标，造成脂质以甘油三酯（TG）的形式沉积于肝细胞内，促使NAFLD的发生。因此，恢复肝脏脂质代谢平衡是NAFLD治疗的关键[9]。

多糖可抑制甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）合成，调控与脂代谢相关因子及通路表达，从而发挥脂质代谢改善作用。苑荣爽等[10]研究发现，给高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD大鼠饲喂五味子多糖，可显著降低血清中TC、TG、低密度脂蛋白（LDL）的含量及谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）活性和肝组织中TC、TG 含量，改善了NAFLD大鼠的脂质代谢紊乱并保护肝细胞。固醇调节元件结合蛋白-2（SREBP-2）能够调控FA、TC 和TG 的生物合成关键转录调控因子，HMGCR属于SREBP-2下游重要调控因子。给血脂紊乱NAFLD 大鼠饲喂100 mg/kg 五味子多糖8 w后，大鼠血清中TC、TG、LDL-C水平降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量提高，肝脏中SREBP-2、HMGCR基因和蛋白表达水平显著降低，可能是通过下调肝脏胆固醇代谢关键因子SREBP-2/HMGCR表达，改善脂质代谢紊乱[11]。朱琪等[12]研究发现，玉竹多糖灌胃6 w 能够有效降低NAFLD大鼠肝脏血清脂质水平，维持正常的脂质代谢，缓解脂质过氧化带来的毒性反应并增强肝功能，还可降低肝脏肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的水平，保护肝组织，有效改善NAFLD。青钱柳多糖能够抑制高脂血症小鼠肝脏组织中脂肪酸合成酶（FAS）mRNA 及蛋白的表达，改善NAFLD 大鼠肝脏脂质代谢紊乱，减轻肝细胞损伤，其中多糖高剂量组（400 mg/kg）的抑制效果最佳[13]。腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）是大多数组织中重要的细胞能量感受器，AMPK的激活使与脂解相关的限速酶失活，如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）在肝脏中失活，从而抑制脂肪酸的合成。菊苣多糖能够通过激活AMPK 上调CPT-1 和ATGL的表达，下调SCD-1和FAS的表达，抑制ACC的活性，达到控制下游与脂代谢相关酶的表达，增加肝脏中脂质的氧化，减少肝脏中脂质的合成，从而达到改善NAFLD 大鼠肝脏脂代谢紊乱、降低肝脏中脂质积累的作用[14]。

2 中药多糖调节肠道菌群

肠道和肝脏均起源于同一个胚层，肝脏是第一个暴露于肠道微生物及其成分和代谢产物的器官，肠道和肝脏具有密不可分的联系，这种相互联系称为肠-肝轴。拟杆菌门与厚壁菌门比值失衡及菌群多样性降低，可以促进NAFLD的发生、发展。肠道菌群通过影响肠道屏障功能、影响胆汁酸谱等机制，进而影响NAFLD的发生和发展[15]。

多糖通过调节肠道菌群，进而改善NAFLD血脂紊乱、炎症损伤、肝脂肪变性、胰岛素抵抗。高璐璐等[16]研究表明，枸杞多糖连续干预8 w 后，可显著降低HFD 诱导的NAFLD大鼠血清AST、ALT活性及TC、TG、高密度脂蛋白（HDL）、LDL的水平，上调拟杆菌门和厚壁菌门水平，改善NAFLD 大鼠的肝脏损伤和脂质代谢。结果表明，枸杞多糖能够通过改变肠道菌群结构，增加肠道菌群多样性，进而改善NAFLD。FGF15 与FGFR4 结合后可抑制胆固醇7A羟化酶（CYP7A1）的表达，减少胆汁酸的生成。FXR被特定胆汁酸代谢物激活后发挥转录因子作用，参与调控胆汁酸的合成和肠肝循环，调节糖脂代谢[17]。枸杞多糖联合益生菌能够通过抑制FXR/FGF15/FGFR4 信号通路，激活CYP7A1的表达，从而促进胆汁酸的合成与排泄，减轻大鼠NAFLD 的肝脏脂质沉积，缓解炎症反应，进而延缓NAFLD[18]。张潘等[19]研究发现，应用刺梨多糖对HFD 诱导的NAFLD 小鼠灌胃7 w后，在门水平上，拟杆菌门相对丰度增加，厚壁菌门相对丰度降低；在科水平上，丹毒菌科、红蝽菌科、螺旋杆菌科等致病菌增长受到抑制，毛螺球菌科、乳酸菌科、阿克曼菌科等有益菌生长受到促进，肠道菌群微生态趋于正常水平，有效缓解HFD引起的肠道代谢紊乱，同时肝脏中TC、TG含量显著下降，脂质代谢紊乱状况有所改善。HFD 诱导NAFLD 小鼠连续灌胃400 mg/kg黄芪多糖后，脂肪变性程度减轻，肠道屏障功能得到改善，肝脏TLR4和My D88蛋白表达水平下降，提示其机制与改善肠道屏障相关，减少肠源性TLR4 激活物进入肝脏激活TLR4，抑制TLR4/My D88 通路介导的肝内脂肪堆积[20]。此外，黄芪多糖还能够降低NAFLD大鼠血脂，降低血清中TC、TG 含量，改善肝脏脂肪变性程度，从而治疗NAFLD。铁皮石斛多糖可调节肠道菌群结构及代谢功能，通过SCFA 等代谢产物达到保护或修复肠道损伤的作用，对NAFLD 起到一定的防治作用[21]。李东琦[22]研究表明，高剂量（4 668 mg/L）玉屏风多糖连续灌胃4 w 后，通过肠肝轴的机制调节肠道和肝脏的代谢，NAFLD 小鼠肠道第一优势菌——拟杆菌门中的拟杆菌属和穆里巴库鲁姆菌（Muribaculum）属细菌的数量显著增加，肠道微生态得到改善和恢复，对NAFLD 小鼠具有治疗作用。粉葛多糖可显著降低HFD 诱导的NAFLD 金黄地鼠肠道内变形杆菌的相对丰度，减少肠源性LPS进而减少肠道炎症及肝脏损伤，还可以富集与肥胖呈负相关的狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）及肠道黏膜修复相关的毛螺菌NK4A136 群属（LachnospiraceaeNK4A136 group）水平，改善NAFLD[23]。

3 中药多糖减轻胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（IR）被认为是NAFLD病理生理基础的中心环节，可使肝脏血清中游离脂肪酸（FFA）增多，代偿小于肝脏脂肪生成，使肝细胞变性肿大形成脂肪肝[24]。如果肝脏出现IR 可导致肝脏对胰岛素的敏感性降低，血糖升高。多糖通过改善胰岛素敏感性，减少多余脂肪在肝脏堆积，降低血脂水平，从而改善NAFLD。山药多糖可通过提高胰岛素的敏感性从而达到降血糖、血脂的目的[25]。玄参多糖能够使2 型糖尿病（T2DM）大鼠肝脏中IRS-2/PI3K/Akt信号通路活化，升高血清超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH）活性并降低丙二醛（MDA）含量，进而降低氧化应激水平，改善IR和糖脂代谢[26]。刘世锋等[27]研究发现，利用HepG2细胞胰岛素抵抗模型，灵芝多糖及其菌群代谢产物可通过调节葡萄糖转运、糖原合成以及糖异生通路缓解肝脏胰岛素抵抗，其机制主要是通过上调IRS-1 的表达水平从而促进蛋白激酶B（AKT）的磷酸化，P-AKT 通过调节下游效应蛋白GSK3β的磷酸化、降低PEPCK的表达并促进GLUT2的表达，从而促进肝细胞糖原合成、抑制糖异生水平以及葡萄糖转运，缓解肝细胞胰岛素抵抗。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）主要介导脂肪细胞的分化与成熟，参与肝脏炎症反应的发生与调控，在调节胰岛素敏感性方面发挥着重要作用。PPARγ 活化后使转运至肝脏和肌肉的FA减少，脂肪合成降低，从而改善胰岛素抵抗，抑制脂质代谢。常珊珊等[28]研究发现，灵芝多糖中、高剂量组NAFLD 大鼠的PPARγ 表达显著上调，表明灵芝多糖通过上调肝组织PPARγ的表达，显著改善胰岛素抵抗，对NAFLD 大鼠起到有效的防治作用。灵芝多糖联合有氧运动干预，可重塑内源性抗氧化酶活性，清除MDA，降低肝细胞中的脂滴和脂肪变形程度，具有显著的降血脂作用，并增强小鼠对脂质过氧化引起的氧化损伤的抵抗力[29]。竹荪多糖[30]、刺梨多糖[31]均能够通过上调PI3K/AKT信号通路中的PI3K蛋白的表达，改善HFD诱导的小鼠肝脏胰岛素抵抗及糖代谢紊乱。

4 中药多糖减轻氧化应激

由活性氧（ROS）和炎症反应引起的氧化应激是导致细胞和组织损伤的重要因素。线粒体脂肪酸的氧化和过氧化反应可导致NAFLD 的氧化应激，当有效抗氧化物质被耗尽时，ROS 不断蓄积，产生氧化应激，促进NAFLD 的发展。多糖通过内源性抗氧化应激通路Nrf2-ARE通路调节编码下游抗氧化酶基因的表达，发挥抗氧化作用，减少氧化应激损伤[32]。樊荣等[33]研究结果显示，天麻多糖可有效提高肝组织中SOD、GSH 和CAT 的活性，并降低MDA的含量，同时调节Nrf2及其下游靶基因GPx、GRmRNA的表达。结果表明，天麻多糖可能是通过上调Nrf2/GPx信号途径改善氧化应激损伤，提高机体的抗氧化酶活性和抑制氧化应激损伤，进而对NAFLD 具有一定防治作用。黄芩多糖具有体内外抗氧化活性，可作为免疫促进剂使用。黄芩多糖可以显著降低体内MDA 的形成，减少肝细胞损伤程度，提高小鼠血清和组织中SOD、GSH-Px 活性，从而提高体内抗氧化活性，有效调节NAFLD大鼠的血清葡萄糖、血脂水平，减轻肝组织变性程度[34-35]。张磊等[36]研究发现，对NAFLD 小鼠连续灌胃红芪多糖8 w 后，NAFLD 小鼠血清TG、TC 和MDA 含量降低，肝SOD、PPARα基因和蛋白表达水平均得到升高，CYP2E1 基因和蛋白的表达受到抑制，从而促进肝脂质氧化，减少脂质过氧化产物生成，提高机体抗氧化能力，改善NAFLD小鼠肝脂肪变性。

5 中药多糖改善线粒体功能障碍

线粒体脂肪酸氧化异常、呼吸链受损、能量代谢障碍均是导致线粒体功能障碍的主要原因，使ROS含量不断增加，再次引起氧化应激和脂质过氧化反应，进一步加重线粒体损伤[37]。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 共激活因子-1α（增殖剂激活受体-γ共激活因子-1α，PGC-1α）是一种转录共激活因子，能够调控能量代谢，在线粒体的生物合成、糖脂代谢、机体适应性产热等过程中发挥重要作用[38]。枸杞多糖可减少NAFLD 细胞内脂质沉积，降低肝功能酶学指标（ALT、AST），还能够上调PGC-1α 在NAFLD 细胞中的表达以及PGC-1α 下游因子NRF-1 和TFAM 的表达，改善线粒体功能，修复肝细胞的损伤，对NAFLD细胞产生保护作用[39]。慈姑多糖对于HFD诱导的NAFLD 小鼠可通过上调PGC-1α mRNA 的表达，保护肝脏线粒体，增加FA 的氧化，调节小鼠的糖脂代谢，防止NAFLD 的发生[40]。此外，慈姑多糖还能够激活Nrf2/ARE信号通路、抑制CYP2E1和CYP3A4酶表达，抑制肝细胞凋亡，具有保肝作用，改善NAFLD[41]。

6 结论

中药多糖作为从传统中药中提取的一类活性多糖，因其具有促生长、抗氧化性、抗肿瘤、免疫调节、抗炎症、降血糖、调节肠道菌群等多种生物学活性受到广泛的关注。中药多糖可通过调节脂质代谢紊乱、调节肠道菌群、减轻IR与氧化应激、改善线粒体功能障碍等多种途径改善NAFLD。中药多糖在改善NAFLD 方面的研究和开发具有很大的潜力，值得进一步研究与探索。