脓毒症相关性急性肾损伤研究进展

曾江维 张梦新 冯凯 部璇 李金玉 张于 白静

1华北理工大学附属医院重症医学科 河北唐山 063000; 2唐山市人民医院重症医学科

脓毒症(sepsis)是重症医学科(intensive care unit, ICU)感染患者常见的致命病症,通常会导致肾脏在内的多个器官衰竭,病死率高。急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是脓毒症常见的并发症,相比于其他病因所致AKI,脓毒症相关性急性肾损伤(sepsis-associated acute kidney injury, SA-AKI)存在尿量显著减少、液体超负荷更大、住院时间更长、治疗费用更高等特点,且其发生慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的风险也更高[1]。全球每年因脓毒症死亡的人数约800万,住院死亡率占25%～30%,SA-AKI发生、发展与脓毒症患者住院死亡率升高密切相关[2-4]。即使是短暂或轻度的AKI,未来出现CKD和终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)的可能性也明显增加[5]。尽管对SA-AKI严重性的认识不断提高,但目前尚无针对该综合征确切有效的治疗方法。本文参考相关部分文献,对SA-AKI综述如下,着重介绍其病理生理机制及治疗。

1 AKI定义

2016年发布的Sepsis 3.0指南将脓毒症定义为机体对感染反应失调致器官功能障碍的临床综合征。序贯器官衰竭(sequential organ failure assessment, SOFA)评分[6]2分及以上可认为存在器官功能障碍。AKI是各种原因致肾脏过滤功能在短时间内快速下降的临床综合征,其特点是氮质产物如肌酐(Scr)、尿素(BUN)累积,内环境紊乱,甚至出现全身多系统受累的并发症[7-8]。2012年改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes, KDIGO)提出AKI的新定义及分期[8],见表 1。SA-AKI需同时符合Sepsis 3.0指南定义和KDIGO指南定义,并排除其他原因(如肾毒性药物、造影剂、手术)所致的AKI。

表1 AKI分期及定义

2 病理生理机制

2.1全身血流动力学紊乱 传统观念认为SA-AKI是因脓毒症引起血流动力学紊乱致肾脏血管阻力增加、灌注不足,随后诱发缺血-再灌注损伤的病症。Prowle等[9]使用相差磁共振成像测量肾血流量和心输出量,结果显示肾血流量作为心输出量一部分在减少。但脓毒症早期可呈现出高动力性循环[10],表现为外周血管阻力降低、全身性血管扩张和心输出量增加;而肾脏血流量可维持不变,甚至增加。脓毒症早期出现高动力性循环和高肾血流量时,肾脏出球小动脉扩张程度较入球小动脉更明显,肾小球毛细血管静水压下降,影响有效滤过压,最终表现为肾小球滤过率下降。Maiden等[11]建立脓毒症休克绵羊模型,结果表明肾血流量无明显变化时,仍可出现肾功能损害。另外,非特异形态学改变是SA-AKI常见的组织病理学表现,呈现为轻度结构性损伤,这与血流动力学变化无关[12]。这些都在一定程度上解释了为何单一校正血流动力学并不能阻止SA-AKI进展,说明存在组织低灌注以外的原因致SA-AKI。

2.2炎症反应和免疫抑制 炎症和免疫反应引起器官功能障碍也是脓毒症特征之一[13]。全身炎症调节失衡是脓毒症病理生理学的主要特征,也是导致出现肾脏损伤在内的许多并发症的主要原因。脓毒症时期促炎反应和抗炎反应同时存在,有助于机体清除感染和组织恢复[14],但二者调节失衡可加重感染并促使器官功能障碍的发生。有研究显示SA-AKI组比非SA-AKI组呈现出更明显的全身炎症反应[15]。当病原体入侵机体时,全身炎症反应致损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)和病原体相关分子模式 (pathogen associated molecular patterns, PAMPs)与免疫细胞表面的模式识别受体系统(Pattern recognition receptors, PRRs)结合,激活免疫系统并启动免疫炎症反应,产生大量炎性介质如肿瘤坏死因子、白介素-1、白介素-6、白介素-8、白介素-18,引起细胞因子风暴,促进血小板活化和聚集,导致组织炎症损伤,直接促进SA-AKI的发生[10,14,16]。也有研究表明,脓毒症时期患者各年龄组固有免疫和适应性免疫均被抑制,包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞、单核-巨噬细胞在内的免疫细胞数目下降明显[17],这导致机体无法抵御病原体的入侵致多器官功能障碍。一定程度上解释了为何抗炎治疗、抗感染治疗不能在所有脓毒症患者治疗中取得明显疗效。

2.3微血管功能障碍 微血管功能障碍指包括血管内皮细胞、平滑肌细胞、循环血细胞等在内的微血管成分出现损伤[18]。血管内皮细胞是血液中物理和化学变化的主要传感器,在控制液体进入组织、凝血、调节血压等方面有重要意义。糖萼是内皮细胞合成的一层富含硫酸乙酰肝素的凝胶状蛋白质-多糖复合物,具有维持血管内皮结构功能稳定、保护血管壁完整性、抑制血栓形成、限制白细胞粘附于内皮细胞等作用[19-20]。Kataoka等[21]的研究显示,感染脓毒症时糖萼结构完整性被破坏,导致血管内皮通透性和白细胞粘附增加;此外,微血管功能障碍还导致凝血系统和纤溶系统紊乱,促使微血栓形成进而影响肾脏灌注,出现肾功能损伤。上述研究结果表明即便维持肾血流量不变,甚至增加肾血流量,肾皮质或肾髓质的微循环仍可能发生变化,导致肾损伤。

2.4线粒体功能障碍和氧化应激 正常情况下,肾脏血流量占总血流量近25%[22]以确保氧气输送。肾小管上皮细胞是肾脏代谢活性最高的细胞,需要大量ATP氧化磷酸化以满足肾小管上皮细胞主动运输及吸收离子、肽类等所需要的能量消耗[1],但其对低灌注和缺氧等损伤非常敏感。已有研究表明感染脓毒症时线粒体结构和功能均发生变化,衍生出的一氧化氮(NO)代谢产生过氧亚硝酸盐致细胞氧化应激水平上升,病理状态下高水平的活性氧会损害线粒体通透性转换孔的功能,产生ATP所需要的电化学梯度也被影响,导致电子传递链功能障碍,ATP水平下降,进而促发AKI[1,10]。此外,受损的线粒体还可能向细胞外环境释放一些警报性物质(如线粒体DNA、甲酰肽),这些物质可激活中性粒细胞造成肾损伤[23]。

3 治疗

3.1液体复苏治疗 及时有效的液体复苏能一定程度改善脓毒症引起的肾脏低灌注,降低肾前性AKI的风险。液体复苏应保证机体从最初不受限制的液体正平衡到稳态平衡,最后过渡为液体负平衡[24]。多项研究表明脓毒症患者限制输注富含氯化物可降低AKI的发生,羟乙基淀粉和葡聚糖溶液可致渗透性肾病;而平衡晶体液能改善脓毒症患者的肾脏预后[13,24-25]。此外,补液时测量液体反应性也至关重要:复苏不足会减少肾脏灌注,过度复苏会导致液体堆积和组织水肿,也会影响肾功能。

3.2抗生素治疗 筛查并及时控制感染源是SA-AKI治疗的关键。2021年国际脓毒症和脓毒症休克指南建议对于可能患有脓毒症的患者,应该在1h内尽快、合理使用抗菌药物;对于极有可能感染或确诊脓毒症的患者,立即行抗生素治疗[26]。感染脓毒症时细胞因子和炎症介质的大量消耗以及机体免疫抑制增加了机体感染和多器官功能衰竭的风险。Ferrer等[27]通过对17990名严重脓毒症患者抗生素治疗进行综合评估,结果显示抗生素治疗能降低脓毒症患者的第1h病死率,每延迟1h使用抗生素治疗,病死率显著增加。早期快速合理使用抗生素有助于降低发生器官功能障碍的风险,也是降低脓毒症病死率最有效的干预措施之一[28]。

3.3血管活性药物 适当的平均动脉压能改善肾脏灌注,预防AKI。2021国际脓毒症和脓毒症休克指南建议使用血管活性药物的脓毒症患者初始平均动脉压目标为65mmHg(1mmHg=0.133kPa)[26],再给予个体化治疗以改善组织灌注。研究发现在平均动脉压目标分别为65～70mmHg和80～85mmHg两组脓毒症休克患者中,28d和90d病死率差异无统计学意义;慢性高血压患者平均动脉压较高,在疾病后期对肾脏替代治疗的需求降低,但病死率无明显下降[22,29]。目前脓毒症和脓毒症休克患者的一线升压药仍是去甲肾上腺素。一方面,去甲肾上腺素激动α受体促进血管广泛收缩,增加平均动脉压;另一方面,去甲肾上腺素还能激动心肌β受体产生正性变时、正性变力作用,增加心输出量、改善肾脏灌注。研究表明使用去甲肾上腺素将平均动脉压维持在65mmHg以上时,可在增加心输出量的同时降低血清乳酸水平并改善微血管功能[30]。此外,血管紧张素Ⅱ可作用于全身微动脉以增加外周血管阻力,恢复血压;但其可能会导致微循环障碍,目前并不推荐其作为脓毒症休克患者的主要升压药。

3.4肾脏替代治疗(renal replacement therapy, RRT) RRT在纠正机体内环境紊乱的同时能维持机体一定的平均动脉压以及肾脏灌注压。普遍认为在AKI患者出现难以纠正的酸碱平衡紊乱、严重高钾血症、明显的尿毒症症状、对利尿剂治疗无效的容量超负荷以及药物中毒时开始RRT。研究表明早期RRT可以通过限制液体负荷、减少炎性细胞因子、抑制细胞凋亡以保护肾功能,甚至提高总生存率;但是,抗生素剂量不足的风险也随之增加[31-32]。研究报道不同模式的RRT(如连续静脉-静脉血液滤过模式、连续静脉-静脉血液透析模式)对SA-AKI患者生存率的影响差异无统计学意义[33]。但Poston等[13]指出不同RRT模式在一定程度上均能为患者带来益处。RRT是一种有效的控制液体稳态的疗法,虽然最佳开始时间、剂量、模式尚存在争议,但不可否认其在治疗SA-AKI中具有重要作用。

3.5其他治疗 碱性磷酸酶是线粒体释放的一种内源性酶,具有减轻炎症反应、促进血管内皮稳定等作用。碱性磷酸酶通过对各种化合物去磷酸化发挥作用,其中,革兰氏阴性菌外壁的脂多糖可以被碱性磷酸酶去磷酸化,对长期肾功能恢复具有一定保护作用[34-35]。但Pickkers等[3]对301名SA-AKI患者进行随机临床试验,结果表明碱性磷酸酶并不能明显改善短期肾功能。机体在炎症和缺氧时释放的三磷酸腺苷可被碱性磷酸酶转化为对机体有益的腺苷已被证实[36],但由于许多研究涉及的SA-AKI患者存在肾功能不平衡,且碱性磷酸酶的剂量、给药时间和治疗持续时间有较大异质性及研究样本有限,碱性磷酸酶治疗SA-AKI的有效性还有待考证。此外,识别免疫抑制状态并使用药物进行免疫增强治疗具有良好的临床前景。研究表明粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、干扰素γ可以增强固有免疫,白介素-7、免疫球蛋白能增强适应性免疫[17],均在一定程度上改善脓毒症患者免疫抑制并降低继发感染的风险。但免疫治疗的关键在于识别免疫抑制状态并进行个体化治疗,目前尚未提出统一的脓毒症免疫抑制诊断标准。

4 预防

临床对AKI的诊断和分期主要依据Scr浓度和尿量,但以尿量和Scr作为诊断标准对SA-AKI早期诊断存在一定的局限性及滞后性。Scr在危重症患者体内产生可减少,药物的相互作用以及容量状态或者一些合并症都会影响其测量值;尿量容易被营养状态、手术、创伤、激素等情况影响[10]。多数SA-AKI患者在确诊时早已发生了AKI,错过了早期识别的时机,也耽误了早期治疗。因此,认识SA-AKI的危险因素至关重要。

Matejovic等[15]在猪模型中发现SA-AKI组和非SA-AKI组的肾脏基因表达存在差异:SA-AKI组较非SA-AKI组Toll样受体4、环加氧酶-2、血管紧张素Ⅱ受体、半胱天冬酶3表达增加;过氧化物酶体增殖物受体γ共激活因子1α表达减少。Gameiro等[37]发现脓毒症患者中,肥胖者比非肥胖者更容易发生AKI。另有研究表明糖尿病直接破坏肾脏组织,在脓毒症阶段增加肾脏氧化剂水平,提高SA-AKI的发病率[38]。脓毒症患者发生AKI的其他独立危险因素还包括高龄、既往慢性肾脏病史、血培养阳性、休克、白细胞和血小板计数偏低、使用肾毒性药物等[39]。一些生物标记物例如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤分子-1、胱抑素C、脑啡肽原、神经轴突导向因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-7、基质金属蛋白酶-8、中性粒细胞弹性蛋白酶-2等被广泛研究,旨在于器官功能丧失前检测出早期损伤;但临床SA-AKI患者病情程度不同,且各项研究生物标志物的具体机制不同,其灵敏性、特异性和诊断准确性不同,故上述生物标志物支持早期诊断SA-AKI的数据尚不足,还需进行严格验证。

综上所述,SA-AKI发病率和病死率高,与病理生理机制复杂、早期诊断不明确、缺乏确切治疗方案有关。多数研究者认为SA-AKI的病理生理机制是多因素所致,但是具体的机制尚未阐明。临床研究中SA-AKI患者具有合并症多、治疗史复杂等特点,再加上动物实验存在偏差,未来需要设计更加全面的研究方案来规避上述不足。SA-AKI是一个动态演变的过程,临床中任何治疗措施均可能引起个体宿主反应,虽然目前的支持疗法提高了一部分患者的存活率,且有许多新的治疗靶点不断被提出和反复验证,但还有很大的研究空间。将来需提高临床动物模型建模水平,复现脓毒症患者的复杂性以更好地模拟脓毒症和器官衰竭的后期阶段。