波士顿人工角膜移植手术病因分析

武瑶 刘密密 陈蔚

作者单位：1海南（博鳌）国际眼视光眼科医院，博鳌 571437；2温州医科大学附属眼视光医院，温州 325000

角膜盲是全球第二大致盲性眼病，角膜移植手术是治疗角膜盲的有效治疗手段[1]。中国现有角膜盲患者约有300万，且每年新增超10万人。但因角膜供体短缺、医疗资源分配不均等问题，实际每年我国仅能完成约1万台角膜移植手术。其次，由于角膜疾病的复杂性和特殊性，部分严重角膜盲的患者不能通过常规的同种异体角膜移植手术达到复明的效果，例如多次角膜移植失败、严重眼烧伤（化学性烧伤、热烧伤）、自身免疫相关性及瘢痕性角结膜疾病等[2]。

人工角膜移植手术是解决角膜供体短缺和严重复杂角膜盲疾病的方法之一[3]。海南（博鳌）国际眼视光医院依托海南博鳌乐城国际医疗旅行先行区的“先行先试”“积极引进境外已获批、境内还未上市产品”的特许政策，成功引进美国波士顿I型人工角膜（Boston keratoprosthesis type I，B-KPro type I）和波士顿II型人工角膜（Boston keratoprosthesis type II，B-KPro type II），为中国严重角膜盲患者带来光明的希望。但由于波士顿人工角膜移植手术与常规同种异体角膜移植手术的适应证存在许多不同，因此波士顿人工角膜移植手术患者的病因学也有其自身的特点。目前国内还未有相关波士顿人工角膜移植手术病因的统计学报道。本文总结在我院行波士顿人工角膜移植手术的患者的病因学资料，并将其与国外类似报道进行分析比较。

1 对象与方法

1.1 对象

对2018年4月至2023年8月在海南（博鳌）国际眼视光医院接受波士顿人工角膜移植手术患者的临床资料进行统计分析。收集患者年龄、性别、籍贯、既往病史、眼部手术史、原发角膜疾病、临床诊断（出院时第一诊断）、手术日期、手术方式等相关信息。将手术方式分为2 类：波士顿I型人工角膜移植手术、波士顿II型人工角膜移植手术。根据原发角膜疾病和临床诊断（出院时第一诊断），将接受波士顿人工角膜移植的病因分为多次角膜移植手术失败、角膜热烧伤、角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）、角膜爆炸伤、自身免疫相关性角结膜疾病、感染性角膜炎后角膜白斑（包括真菌、细菌、病毒及未确诊的感染性角膜炎）。

1.2 手术方法及手术过程

1.2.1 波士顿I型人工角膜移植手术 患者仰卧位,全麻稳定后，予以常规消毒铺巾。置开睑器。①根据患者病情，行个性化手术处理，沿角膜缘环形剪开球结膜暴露全周巩膜，热凝止血。②制作人工角膜植片：根据病情选择合适直径环钻制作植片，并将植片中心环钻造孔。③组装人工角膜：将制作好的环形角膜植片套入波士顿I型人工角膜前板，并安装后板及卡环。④制作植床：根据病情选择合适直径环钻制作板层植床，15°超乳刀沿切迹加深切口至穿透，环形剪除全层角膜片。⑤观察虹膜情况并根据患者病情，行个性化手术处理。⑥行晶状体取出术。⑦10-0缝线间断对位缝合人工角膜至植床。⑧10-0缝线间断对位缝合球结膜。⑨眼表覆盖角膜绷带镜，激素涂眼，术眼加压包扎，术毕。

1.2.2 波士顿II型人工角膜移植手术（联合自体耳软骨加固术） 患者仰卧位,全麻稳定后，予以常规消毒铺巾。①耳缘皮下注射生理盐水，沿耳缘切开皮肤，分离皮下组织，暴露耳软骨，取大约10～15 mm×12～18 mm长方形耳软骨片备用，对位缝合皮肤切口。②缝线牵拉术眼开睑，根据患者病情进行个性化手术处理，在角膜缘上方约6 mm处水平切开结膜组织，分离至巩膜层，沿该层面向下分离至穹窿结膜处，暴露全周巩膜，热凝止血。颞下方角膜缘后3.5 mm处做巩膜隧道口，插入灌注头。③制作人工角膜植片：根据病情选择合适直径环钻制作植片，并将植片中心环钻造孔。④组装人工角膜：将制作好的环形角膜植片套入波士顿II型人工角膜前板，并安装后板。⑤制作植床：置开睑器，根据病情选择合适直径环钻制作板层植床，15°超乳刀沿切迹加深切口至穿透，环形剪除全层角膜片。⑥观察虹膜情况并根据患者病情，进行个性化手术处理。⑦行晶状体取出术。⑧10-0缝线间断对位缝合人工角膜至植床。⑨根据患者病情，必要时可联合前段玻璃体切除术及青光眼阀植入术等。⑩自体耳软骨加固术：上述手术步骤完成后，将取下的自体耳软骨中心，按照人工角膜植片中心造孔大小进行环钻造孔。沿中心孔放射状切开，将耳软骨片套入镜柱，7-0不可吸收缝线对位缝合放射状切口，上方覆盖环形角巩膜缘，缝合固定至浅层巩膜。⑪分离结膜下筋膜组织，末端造孔后套入镜柱，7-0可吸收缝线缝合至筋膜组织覆盖眼表。⑫将分离好的结膜组织造孔套入镜柱，7-0可吸收缝线缝合，固定至浅层巩膜并对位缝合至覆盖眼表。⑬激素涂眼，包扎术眼，术毕。

1.3 统计学方法

回顾性系列病例研究。用Excel表格对患者的临床资料进行整理。利用SPSS 22.0软件进行描述性统计分析。不同病因组的年龄组成先经S-W检验正态性，符合正态分布者采用±s表示，并使用Levene法进行方差齐性检验。不同病因组的年龄组成满足正态分布和方差齐性检验后进行单因素方差分析。计数资料用百分比（%）表示。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

2.1.1 手术方式和手术总量 我院在2018年4月至2023年8月期间共完成75只眼的波士顿人工角膜移植手术。按照手术方式分类，其中波士顿I型人工角膜移植手术20眼（27%），波士顿II型人工角膜移植手术55眼（73%）。

2018 年共完成8例波士顿人工角膜移植手术，均为波士顿I型人工角膜移植手术。2019年共完成27 例，包括2 例波士顿I型人工角膜移植手术和25例波士顿II型人工角膜移植手术。2020年共完成15例，其中使用波士顿I型人工角膜有4例，其余11例均选择波士顿II型人工角膜。2021年共有16例波士顿人工角膜移植手术（3例波士顿I型人工角膜移植手术和13 例波士顿II型人工角膜移植手术）。2022年1月到2023年8月则共有9例波士顿人工角膜移植手术，包括3例波士顿I型人工角膜移植手术和6例波士顿II型人工角膜移植手术。综合以上数据，波士顿II型人工角膜移植手术例数占第1位。

2.1.2 籍贯分布 73例患者来自全国22个省份，以秦岭-淮河地理分界线，包括南方13个省，共49例（67%），其中浙江省13例、江苏省5例、湖北省5例、四川省5例、云南省4例、安徽省4例、湖南省3例、贵州省2例、福建省2例、江西省2例、广西壮族自治区2例、广东省1例、重庆市1例；北方9个省，共24例（33%），其中河南省6例、山东省5例、甘肃省3例、黑龙江省2例、山西省2例、青海省2例、河北省2例、内蒙古自治区1例、宁夏回族自治区1例。2.1.3 年龄和性别构成 73例患者中，年龄最小的为15岁，最大的81岁，平均（50.4±17.7）岁。所有接受波士顿人工角膜移植手术的73 人中，男性57人（78%），女性16人（22%），男女比例为3.56：1。

2.2 波士顿人工角膜移植的病因分类情况

共75 眼接受波士顿人工角膜移植手术，最常见的病因为多次角膜移植手术失败23 眼（30%），其次为角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）21 眼（28%）和自身免疫相关性角结膜疾病21眼（28%），其他病因包括角膜热烧伤6眼（8%）、角膜爆炸伤2眼（3%），感染性角膜炎后角膜白斑（包括真菌、细菌、病毒及未确诊的感染性角膜炎）2 眼（3%） （表1）。对不同病因组的年龄组成单因素方差分析，显著性结果为P=0.001，说明不同病因组的年龄组成存在显著差异。其中自身免疫相关性角结膜疾病组的年龄为（57.4±13.0）岁，角膜爆炸伤的年龄为（68.5±12.5）岁，较所有患者年龄[（50.4±17.7）岁]高，其余各组较平均年龄低。

表1.接受波士顿人工角膜移植手术病因分类和各组年龄及性别构成Table 1.Etiologies of patients who received Boston keratoprosthesis transplantation surgery, age and gender composition of each group

3 讨论

本研究回顾性调查了近5年在本院接受波士顿人工角膜移植手术患者的临床资料，分析波士顿人工角膜移植手术病因发现，最常见的病因为多次角膜移植手术失败，占第1 位（30%），其次为角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）和自身免疫相关性角结膜疾病，并列占第2位（28%）。其中23例多次角膜移植手术失败的原发性角膜疾病包括：角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）12 例，感染性角膜炎后角膜白斑（包括真菌、细菌、病毒及未确诊的感染性角膜炎）4例，自身免疫相关性角结膜疾病3例，角膜营养不良1例，角膜热烧伤1例，角膜爆炸伤1例，内眼手术造成角膜内皮失代偿1例。所以角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）是造成患者多次角膜移植失败的主要原发性角膜疾病。综合其他病因结果分析，我们可以得出结论，原发性角膜疾病为角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）是波士顿人工角膜移植手术的主要病因。

其次自身免疫相关性角结膜疾病在波士顿人工角膜移植手术病因中占比也较为突出。这类疾病是由于免疫系统过度激活和自我靶向免疫反应导致的全身多系统疾病。除眼部症状外，常合并全身多器官不同症状。自身免疫相关性角结膜疾病包括：眼瘢痕性类天疱疮、眼干燥综合征、Stevens-Johnson综合征、风湿相关性边缘性角膜病变、蚕食性角膜溃疡等。在本研究中，共有21 眼因自身免疫相关性角结膜疾病接受波士顿人工角膜移植手术，其中Stevens-Johnson综合征15眼，眼干燥综合征6眼，且男女患病比1：1。与其他病因组相比较，本组中女性患者比例偏高，这与自身免疫相关性角结膜疾病在女性中发病率较高一致，这可能是与雌激素可以导致免疫反应过度增强有关[4]。

对本研究中的波士顿人工角膜移植手术方式的差异分析发现，波士顿II型人工角膜移植手术为近5年内我院最常见的人工角膜移植手术方式。这与原发性角膜疾病角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）为主要病因有关。角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）是造成多次角膜移植失败的主要原发性角膜疾病，同时也是接受波士顿人工角膜移植治疗的主要病因。角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）是造成角膜新生血管的主要原因之一。角膜新生血管化是高危角膜移植的最主要、最常见的因素。在同种异体角膜移植手术中，植床新生血管化会增加术后排斥反应率，也会降低植片存活率，容易造成角膜移植失败[5]。且多次同种异体角膜移植失败也是高危角膜移植的重要因素之一，行同种异体角膜移植次数越多，失败率越高，这可能与人体免疫监视系统的敏感性相关[6]。

通过与国外关于波士顿I型人工角膜移植手术的相关研究进行对比，本研究结果比国外相关研究更加明确提示，原发性角膜疾病为角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）是接受波士顿I型人工角膜移植手术的主要病因。虽然在国外关于波士顿I型人工角膜移植手术的报道中，多次角膜移植手术失败是主要病因，但并未进一步明确指出造成多次角膜移植手术失败的原发性角膜疾病的原因，例如：Othman等[7]纳入研究的31例行波士顿I型人工角膜移植手术患者的主要适应症是多次角膜移植手术失败。Matthaei等[8]研究结果明确指出，波士顿I型人工角膜移植手术是高危角膜移植患者的选择，尤其是对于多次角膜移植手术失败的患者。与上述研究方向不同的是，Shanbhag等[9]的研究重点观察了28例单眼因多次角膜移植手术失败行波士顿I型人工角膜移植手术治疗的术后对侧眼的临床变化。通过分析对比相关研究，我们发现在国外，多次角膜移植手术失败是接受波士顿I型人工角膜移植手术的主要适应症，这与本研究结果一致，并且我们的研究结果进一步说明，在接受波士顿I型人工角膜移植手术的患者中，原发性角膜疾病为角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）是造成多次角膜移植手术失败的主要原因。

同时，对比国外研究关于波士顿II型人工角膜移植手术适应证的选择。Chhavi等[10]共纳入53人，其中Stevens-Johnson综合征26人（49%）、眼瘢痕性类天疱疮21（40%）和其他眼表疾病患者6 人（11%）。Ramon等[11]研究与Chhavi等[10]类似，共观察48例行波士顿II型人工角膜移植手术的患者，包括Stevens-Johnson综合征和眼瘢痕性类天疱疮各20 人（42%）和8 人（16%）其他眼表疾病患者。在Geetha等[12]研究中的10例患者，有8例为Stevens-Johnson综合征患者。Stevens-Johnson综合征是国外波士顿II型人工角膜移植手术相关研究中，纳入人数占比最高的手术适应证，而这与本研究结果不相同，本研究结果则表明角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）是波士顿II型人工角膜移植手术的主要病因，有16人（25%）占最高，而Stevens-Johnson综合征是第2位主要病因，共14人（25%）。这可能与样本量不同有关。其次，主刀和患者在对于波士顿人工角膜的选择上，也有一定的主观性。

我们在对接受波士顿人工角膜移植手术患者的性别和地区差异原因分析中发现，接受波士顿人工角膜移植手术的患者，男性占比高达78%，且来自南方省市的患者高达67%，这一研究结果，与原发性角膜疾病为角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）是波士顿人工角膜移植手术的主要病因相符。首先，我国化工企业多分布于南方省市，且从事化工相关行业的人员多为男性。其次，中国南方经济较北方经济发达，信息化水平较北方亦偏高，且我院位于中国南方地区，这也可能是造成波士顿人工角膜移植手术治疗在南方患者中接受度较高的原因之一。

综上所述，本研究结果提示，我院近5年接受波士顿人工角膜移植手术患者中，波士顿I型人工角膜移植最常见的病因为多次角膜移植手术失败，且原发性角膜疾病为角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）是多次角膜移植手术失败最主要的病因。与国外相关研究不同的是，本研究中接受波士顿II型人工角膜移植手术的主要病因是角膜化学性烧伤（酸烧伤和碱烧伤）。本研究也存在不足，由于本研究的临床资料均来自单一医院，存在一定片面性，今后有待扩大样本量、多中心，进一步深入研究。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明武瑶：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；对编辑部的修改意见进行修改。刘密密：参与选题、设计和修改论文的结果结论。陈蔚：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文中关键性结果结论，对编辑部的修改意见进行核修