羧甲基淀粉钠工艺对片剂崩解性能的影响

周晔，王天瑶，琚冬冬，刘秀燕，单艺璇

(江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏 连云港 222047)

0 引言

辅料在药物制剂加工的过程中具有重要的作用，其质量将直接对药品的质量、稳定性和疗效造成影响。目前对于片剂仿制药一致性评价的时候不应该单纯地只注重药品溶出曲线的一致，还应该重视药品的崩解作用。片剂的崩解不仅包括崩解的时限，片剂崩解后的粒子形态同样也会对药物的释放效果造成影响，故而对崩解剂性质的研究，也是药物溶出一致性评价的重要组成部分。如口服固体制剂，其吸收不仅取决于药物从制剂中的溶出、释放和胃肠道的渗透，也与药物在生理条件下的溶解效果有关[1-2]。

羧甲基淀粉钠 (carboxymethyl starch sodium, CMS-Na)是淀粉经氢氧化钠处理后所得的淀粉羧基醚钠盐，吸水溶胀性较强，是目前常用的崩解剂之一。随着对羧甲基淀粉钠研究的不断深入，有研究提出，采用交联或不交联工艺制备的羧甲基淀粉钠在缓慢吸湿后，其凝胶化的程度会明显发生改变。对于片剂来说，这种凝胶化程度将对其二次吸水后的膨胀性能造成直接的影响，对溶出度也具有影响作用。以难溶性药物片剂为例，在其制备时加入一定量的崩解剂，是保证有效药物成分能够从片剂中被快速释放出来的决定性因素之一，故而良好的崩解性能是确保片剂中的药效能被机体所吸收、发挥治疗作用的关键所在。因此对于片剂，尤其是难溶性片剂的制备过程中选择一种性能优良的崩解剂有着重要的意义。

来曲唑作为一种非甾体芳香化酶抑制剂，其能够与细胞色素P450 酶的亚单位的血红素结合，起到抑制芳香化酶的作用，降低雌激素在机体组织内的生物合成[3]。本品在丙酮中溶解，在甲醇中微溶，在水和0.1 mol/L 盐酸溶液中几乎不溶。溶出效果是影响药物吸收的限速过程，而崩解则是溶出的最早一步。本次研究将以来曲唑片作为研究对象，考察不同工艺制备的羧甲基淀粉钠作为崩解剂时药品在高湿条件(92.5%RH)下的崩解性能，以期为改善难溶性药物的体内吸收效果提供参考。

1 材料与方法

1.1 仪器设备

DSY-1-2 水浴锅(北京国华医疗器械厂)、PLB700总混机(基伊埃)、XL200 压片机(高斯)、GCS 700 Ex包衣机(格拉特)、ZB-1E 智能崩解仪(天津市天大天发科技有限公司)、HB43-S 快速水分测定仪(梅特勒托利多)、RC-3B 型智能溶出仪(天津大学无线电厂)、PL602-L 电 子 天 平(梅 特勒-托 利多)、S210-K pH 计(梅特勒托利多)、708-DS/850-DS 溶出仪(安捷伦科技)、BX53 显微镜(奥林巴斯)。

1.2 主要成分

来曲唑原料药，羧甲基淀粉钠(JRS Pharma GmbH+Co.KG(CHP Carbohydrate Pirna GmbH & Co.KG)。

1.3 方法

1.3.1 羧甲基淀粉钠工艺路线

根据工艺不同，将羧甲基淀粉钠分为3 组，A 组(步骤2 为交联化淀粉+氯乙酸钠成盐)，B 组(步骤2为淀粉+ 氯乙酸钠成盐)，C 组(步骤1 为淀粉交联化，步骤2 为淀粉+ 氯乙酸钠成盐)。

1.3.2 羧甲基淀粉钠膨胀体积

称取三组羧甲基淀粉钠(质量：1.0 g) 置入到内镜为25 mm 的100 mL 量筒内，确保其能够平铺于量筒的底部。加入纯净水50 mL 后开始计时，且不能将样品冲起，记录3 组样本15 min 左右的膨胀体积。

1.3.3 溶胀情况

等量称取不同来源的羧甲基淀粉钠置入到体积相同的纯水内，混合均匀后制备成浓度相同的混悬液，待羧甲基淀粉钠充分溶胀后，利用显微镜对混悬状态下的羧甲基淀粉钠的结构进行观察。

1.3.4 模型药物来曲唑片的制备

称取适量不同来源的羧甲基淀粉钠，以化学药物来曲唑作为模型药物，制备出三组添加有不同来源羧甲基淀粉钠的药物片剂。根据表1 的处方，称取对应量的原材料，制粒后与硬脂酸镁混合后，压片包衣，制备药物片剂，并将其分为F1 组、F2 组、F3 组。模型药物处方构成情况如表1 所示。

表1 模型药物处方构成情况

1.3.5 溶出情况

分别对制备好的三组药物片剂在高湿条件(92.5%RH)下放置15 d 和30 d 溶出情况进行考察。研究采用桨法装置，溶出介质为900 mL 的0.75%SDS醋酸缓冲盐，溶液pH 值为4.5，转速100 r/min，分别在15、30 min 取样过滤，观察样本的溶出度。

1.3.6 片剂崩解时间考察

高湿条件(92.5%RH)片剂崩解时间考察参照《中华人民共和国药典》，(ChP)2020 年版四部崩解时限检查法(通则 0921)，对三组高湿条件(92.5%RH)0、15、30 d 片剂进行崩解时间考察，所有样本均重复检测5 次，取平均值。

2 结果

2.1 膨胀情况

A 组和B 组制备的羧甲基淀粉钠不含交联化步骤，经测定其膨胀体积分别为31 mL 和28 mL，C 组羧甲基淀粉钠在制备过程中包含了交联化步骤，其膨胀后的体积为20 mL，与A 组和B 组对比均明显减小(P<0.05)。这提示了交联化工艺会明显减小羧甲基淀粉钠的膨胀体积，也就是凝胶化体积，这样有利于增强淀粉溶胀后分子之间的网络结构。

2.2 溶胀情况

C 组羧甲基淀粉钠在溶胀后，其内部呈现网状的空间结构，且具有一定的空间间隙。A 组和B 组羧甲基淀粉钠在吸水溶胀后，则可见其内部呈现出较为致密的膜状结构。提示了交联化工艺能够改变羧甲基淀粉钠的内部空间结构，导致羧甲淀粉在吸收水分溶胀后，不会出现内部分子间网络结构降低的问题，能够保持一定的空间间隙便于水分可以渗透到片剂的芯部，从而确保能够达到及时崩解的效果。

2.3 溶出情况

不同制备工艺的羧甲基淀粉钠片剂在高湿条件(92.5%RH) 溶出情况存在着明显的差异性，如表2所示。三组羧甲基淀粉钠所制备的药物片剂在0 d 的15 min、30 min 时，平均累计溶出度均在80%以上，提示了不同工艺制备的羧甲基淀粉钠在用于片剂制备时，在0 d 时对片剂崩解性能的影响差异性不大。三组药物片剂在92.5%RH 条件下放置15 d 和30 d 后，药品出现了不同程度的吸湿增重情况，增重约6%～8%不等。F1 组和F2 组在15 d 和30 d 时，其溶出均不足30%，相较于0 d 时明显下降(P<0.05)，而F3 组的溶出度与0 d 无明显的差异性(P>0.05)如表2 所示。提示了含有交联工艺的羧甲基淀粉钠能够确保制备好的片剂在高湿条件下仍然能够保持较好的崩解性能。

表2 羧甲基淀粉钠溶出情况分析

2.4 片剂崩解时间考察

三组药物片剂在0 d 时，崩解时限均保持在5 min以内。但是在放置15 d 后，F1 组和F2 组的崩解时间均明显超过了5 min，仅有F3 组的崩解时间在5 min左右。将片剂放置30 d 时，F1 组和F2 组片剂已经难以顺利崩解。切开药物后可以发现，两组药物内部片芯部位较为干燥，并在片芯的内部外侧形成了一层较为光滑的凝胶层，导致水分难以渗入到片剂中，延长了崩解时间。高温条件对崩解时间的影响如表3 所示。

表3 高温条件对崩解时间的影响 单位：min

3 讨论

崩解剂是指在固体口服药剂中能够让药品在胃肠道内快速地崩解成为细小离子的一种制药辅料，即在片剂加工的过程中，添加到片剂原料内用于克服黏合剂和压片制备过程中所需的物理力，促使片剂能够在胃肠液的作用下迅速崩解成为小颗粒物质，从而提高药物溶出速度和生物利用度。片剂的限速过程受到药物的崩解速度和溶出情况影响，而药物体外溶出度即便是很微小的差异，都会对药物的生物利用度造成影响。由于固体口服药剂，尤其是片剂在压缩的过程中，药品要经过较大的压力作用，导致其孔隙率非常小，而结合率却非常强，这也就导致了部分在水中极易溶解的药物，在被制备成片剂后，在水中溶解或者崩解都需要较长的时间。通常情况下，压力越大所制备出的片剂硬度也就越大。如果药品中不添加能够促进药品崩解的辅料，那么片剂在进入到胃肠道内的崩解速度将十分缓慢，这会对药物的治疗效果造成不良影响[4]。为了能够有效地发挥出片剂的药物效果，除了将其制备成药物成分缓慢释放的口含片、舌下片、植入片或者长效片外，还需要在片剂的制备过程中适当加入崩解剂。

目前常用的崩解剂主要包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和预胶化淀粉等近20 种。随着近年来科学技术发展，各类用于制药的崩解剂种类日益繁多，但这些都各有优缺点。羧甲基淀粉钠是淀粉经由醚化处理后所得的一种崩解剂，其结构与羧甲基纤维素的结构存在着一定的类似之处，即都是由葡萄糖分子利用α-1,4 糖苷键所连接构成的，100 个葡萄糖单元能够引入的羧甲基为25 个。羧甲淀粉钠具有非常好的吸收膨胀性能，在吸水膨胀后的体积可达到原体积的200～300 倍，且膨胀效果迅速，还不会破坏到粒子的自身，非常适宜用于各类难溶性药物的制备，故而目前常被用于固体药物制剂的崩解剂，其所具备的良好流动性和可压性，使其能够帮助片剂有效提高崩解速度，促进片剂中的药物溶出。全取代的羧甲基淀粉钠曾用作为代血浆的原料，还用作食品添加剂。用作崩解剂则其取代度较低，一般为 0.3～0.4。制备好的羧甲基淀粉钠为白色的粉末，流动性良好，有良好的吸水性，吸水后其容积大幅度增大，具有良好的崩解性能[5]。在用作崩解剂时，羧甲基淀粉钠具有以下优点：

(1)吸水性能和吸收后的膨胀性能良好。在用于片剂崩解剂时，物质良好的吸水性能和膨胀性能是重要的考察指标之一。崩解剂的需要能够在片剂与介质接触后快速吸水膨胀，破坏片剂颗粒之间的结合力，促进片剂崩解。羧甲基淀粉钠具有较强的吸水性和吸水膨胀性，且膨胀效果较为充分，且膨胀均匀，不会在吸水后形成大量的胶体溶液，也不会对水分的渗入造成影响，从而保证了片剂具有良好的崩解效果。与其他的崩解剂相比，羧甲基淀粉钠的吸水性远远超过了淀粉、交联淀粉、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素等。

(2)崩解性能良好。羧甲基淀粉钠是一种优秀的膨胀型崩解剂，相关报道显示，利用硬脂酸镁作为润滑剂，以直接压片法制备得到的氢氧化铝片，在制备过程中分别利用玉米淀粉、海藻酸、微晶纤维素、羧甲淀粉钠等作为崩解剂，对片剂的崩解时限进行考察，得知了羧甲基淀粉钠的崩解性能远较淀粉类崩解剂、海藻酸等物质。

(3)有助于促进药物溶出。崩解剂会直接影响片剂中有效药物的溶出性能，崩解速度快且崩解后产生的粒子小，与溶出介质的接触面积大，药物的溶出速度就会明显增快。羧甲淀粉自身良好的崩解性能和良好的润湿性，在促进药物快速溶出方面具有积极的促进效果。

本次研究针对不同制备工艺所制得的羧甲基淀粉钠性质进行了考察，结果发现，交联化工艺能够降低羧甲基淀粉钠在吸水溶胀后的体积，而溶胀后的羧甲基淀粉钠内部空间结构则更强，这样能够确保水分有效渗入，从而对羧甲基淀粉钠在不同条件下的崩解性能有着积极的影响作用。研究以来曲唑作为模型药物，利用不同制备工艺制得的羧甲基淀粉钠作为崩解剂，制备出成药，并进一步考察了添加不同制备工艺的羧甲基淀粉钠组对药品在高湿状态下的稳定性。通过结果可以看出，含有交联工艺的羧甲基淀粉钠制备所得的药物片剂在高湿条件的崩解性能要明显优于未采用交联工艺组，其主要是由于交联工艺制备所得的羧甲基淀粉钠具有非常强的网状结构，从而降低片剂的吸水凝胶化反应程度，保证了片剂的内部具有一定的空间间隙。

4 结语

难溶性片剂的溶出效果会受到崩解剂性能方面的影响，而影响崩解剂性能的因素又与工艺因素有着密切的关系。不同工艺会导致崩解剂在崩解行为方面存在较大的差异，从而对片剂的溶出度造成影响。因此在药品处方研发时要充分考虑到不同工艺制备的崩解剂可能会对药品溶出造成的影响，通过体外实验的方式先考察崩解剂的稳定性和溶出率，然后再根据需要选择适宜工艺制备的崩解剂。